Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory disorder of the digestive tract. The introduction of targeted therapies has significantly improved patient outcomes, although a substantial proportion of patients still do not respond adequately. Genetic factors, including single nucleotide polymorphisms (SNPs), may influence therapeutic efficacy. Aim: This study investigated the potential correlation between four SNPs in four cytokine genes and the response to targeted molecular therapies. Methods: This prospective cohort study enrolled 197 patients with IBD (142 with Crohn’s disease CD and 55 with ulcerative colitis UC) receiving molecularly targeted therapies. The following SNPs were analyzed: TGF-β -cod10 C/T (rs1800471), IL-6 -174 G/C (rs1800795), TNF-α -308 G/A (rs1800629), and IL-10 -1082 G/A (rs1800896). These SNPs were assessed in relation to baseline patient characteristics. Therapeutic response to targeted therapies (adalimumab, infliximab, ustekinumab, vedolizumab and tofacitinib) was evaluated according to intention-to-treat analysis (158 patients) and per protocol analysis (who maintained the drug for 12 months), 134 patients. Response was also assessed in the sub-cohort receiving anti-TNF agents (infliximab and adalimumab), including 73 patients in the per-protocol cohort and 87 in the intention-to-treat cohort. After 12 months, response was defined as steroid-free biochemical remission (absence of steroid therapy, CRP <5 mg/L, and fecal calprotectin <250 µg/g). Results: The TNF-α -308 mutated allele was more frequently associated with CD than UC (the GA polymorphism was present in 33.3% of patients with CD and in 21.8% of patients with UC, while the AA polymorphism was present only in patients with CD, at 4.3%; p = 0.020). The wild-type IL-6 -174 SNP was associated with an older age at diagnosis, with a median age of 30y (22-41) vs 25y (19-36) (p = 0.049) and showed a partial association with a lower history of surgical interventions (p = 0.076). In the cohort of patients who had calprotectin and CRP values at T12, only the mutated IL-10 -1082 SNP was significantly associated with response in the per-protocol cohort (73.4% of patients who did not respond to therapy had the wild-type genotype; p = 0.041) [OR = 2.14 (95% CI 1.03–4.44); p = 0.41] and showed a trend toward significance in the intention-to-treat cohort (p = 0.053). Regarding anti-TNF therapy response, the mutated IL-10 -1082 SNP was associated with better therapeutic outcomes in the per-protocol cohort (81.8% of patients who did not respond to therapy had the wild-type genotype; p = 0.034) [OR = 3.36 (95% CI 1.07–10.58)], but not in the intention-to-treat cohort (p = 0.103). Additionally, a statistically significant correlation was found between TNF-α -308 SNP genotypes (wild-type, heterozygous mutated, and homozygous mutated) and response to anti-TNF therapy in the per-protocol cohort (p = 0.040) [OR = 2.82 (95% CI 1.01–7.85); p = 0.047]. Conclusions: Although four cytokine SNPs were analyzed, the most significant associations were observed with the IL-6 polymorphism, where the mutation was linked to a more aggressive disease course, and the IL-10 cytokine SNP, where the CC+GC genotypes appeared to be associated with a better response to molecularly targeted therapies.
Premessa: La malattia infiammatoria cronica intestinale IBD è un disturbo infiammatorio cronico del tratto digestivo. L’introduzione della terapia con farmaci a bersaglio molecolare ha migliorato significativamente gli esiti clinici, ma nonostante questo una quota considerevole di pazienti non risponde adeguatamente a queste terapie. I fattori genetici, inclusi i polimorfismi a singolo nucleotide SNP, potrebbero influenzare l’efficacia terapeutica. Obiettivo: Questo studio ha indagato la possibile correlazione tra quattro SNP di citochine e la risposta alle terapie a bersaglio molecolare. Metodi: È stato condotto uno studio prospettico di coorte, in cui sono stati arruolati 197 pazienti (142 con malattia di Crohn MC, 55 con colite ulcerosa CU) in trattamento con farmaci a bersaglio molecolare. Sono stati analizzati i seguenti SNPs: TGF-β -cod10 C/T (rs1800471), IL-6 -174 G/C (rs1800795), TNF-α -308 G/A (rs1800629) e IL-10 -1082 G/A (rs1800896). Questi SNPs sono stati investigati in relazione alle caratteristiche basali dei pazienti. La risposta terapeutica ai farmaci a bersaglio molecolare (adalimumab, infliximab, ustekinumab, vedolizumab e tofacitinib) è stata valutata secondo l’analisi intention-to-treat, 158 pazienti e l’analisi per protocol (pazienti che hanno mantenuto il farmaco per 12 mesi), 134 pazienti. La risposta è stata inoltre valutata nella sotto coorte trattata con farmaci anti-TNF (infliximab e adalimumab), includendo 73 pazienti nell’analisi per-protocol e 87 nell’analisi intention-to-treat. Dopo 12 mesi, la risposta è stata definita come remissione biochimica libera da steroidi (assenza di terapia steroidea, livelli di PCR<5mg/L e calprotectina fecale<250µg/g). Risultati: L’allele mutato dello SNP TNF-α -308 è risultato più frequentemente associato alla MC rispetto alla CU (il polimorfismo GA presente nel 33.3% dei pazienti con MC e nel 21.8% dei pazienti con CU, mentre il polimorfismo AA presente solo nei pazienti con MC, il 4.3%; p = 0.020). Lo SNP wild-type di IL-6 -174 è stato associato a un’età più avanzata alla diagnosi, con un’età mediana di 30 anni (22-41) rispetto a una mediana di 25 anni (19-36) (p = 0.049) e ha mostrato un’associazione parziale con un minor numero di interventi chirurgici pregressi (p = 0.076). Nella coorte di pazienti che avevano valori di calprotectina e PCR al T12, solo lo SNP mutato di IL-10 -1082 è stato significativamente associato alla risposta terapeutica nell’analisi per-protocol (il 73.4% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia aveva genotipo wild-type; p = 0.041) [OR = 2.14 (95% CI 1.03–4.44); p = 0.041] e ha mostrato una tendenza alla significatività nell’analisi intention-to-treat p = 0.053. Per quanto riguarda la risposta alla terapia con anti-TNF, lo SNP mutato di IL-10 -1082 è stato associato a migliori esiti terapeutici nell’analisi per-protocol (81.8% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia aveva il genotipo wild type; p = 0.034) [OR = 3.36 (95% CI 1.07–10.58); p = 0.038], ma non nell’analisi intention-to-treat p = 0.103. Inoltre, è stata trovata una correlazione statisticamente significativa tra i genotipi dello SNP TNF-α -308 (wild-type, eterozigoti e omozigoti mutati) e la risposta alla terapia anti-TNF nella coorte per-protocol, (p = 0.040) [OR = 2.82 (95%CI 1.01–7.85); p = 0.047]. Conclusioni: Sebbene siano stati analizzati quattro SNP delle citochine, le associazioni più significative sono state osservate con il polimorfismo di IL-6, la cui mutazione è risultata associata ad un decorso di malattia più aggressivo e con lo SNP della citochina IL-10, in cui i genotipi GC+CC sembrano essere associati a una migliore risposta alle terapie.
Polimorfismo delle citochine per predire la risposta terapeutica nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
BUGLIONE, MARTINA
2023/2024
Abstract
Premessa: La malattia infiammatoria cronica intestinale IBD è un disturbo infiammatorio cronico del tratto digestivo. L’introduzione della terapia con farmaci a bersaglio molecolare ha migliorato significativamente gli esiti clinici, ma nonostante questo una quota considerevole di pazienti non risponde adeguatamente a queste terapie. I fattori genetici, inclusi i polimorfismi a singolo nucleotide SNP, potrebbero influenzare l’efficacia terapeutica. Obiettivo: Questo studio ha indagato la possibile correlazione tra quattro SNP di citochine e la risposta alle terapie a bersaglio molecolare. Metodi: È stato condotto uno studio prospettico di coorte, in cui sono stati arruolati 197 pazienti (142 con malattia di Crohn MC, 55 con colite ulcerosa CU) in trattamento con farmaci a bersaglio molecolare. Sono stati analizzati i seguenti SNPs: TGF-β -cod10 C/T (rs1800471), IL-6 -174 G/C (rs1800795), TNF-α -308 G/A (rs1800629) e IL-10 -1082 G/A (rs1800896). Questi SNPs sono stati investigati in relazione alle caratteristiche basali dei pazienti. La risposta terapeutica ai farmaci a bersaglio molecolare (adalimumab, infliximab, ustekinumab, vedolizumab e tofacitinib) è stata valutata secondo l’analisi intention-to-treat, 158 pazienti e l’analisi per protocol (pazienti che hanno mantenuto il farmaco per 12 mesi), 134 pazienti. La risposta è stata inoltre valutata nella sotto coorte trattata con farmaci anti-TNF (infliximab e adalimumab), includendo 73 pazienti nell’analisi per-protocol e 87 nell’analisi intention-to-treat. Dopo 12 mesi, la risposta è stata definita come remissione biochimica libera da steroidi (assenza di terapia steroidea, livelli di PCR<5mg/L e calprotectina fecale<250µg/g). Risultati: L’allele mutato dello SNP TNF-α -308 è risultato più frequentemente associato alla MC rispetto alla CU (il polimorfismo GA presente nel 33.3% dei pazienti con MC e nel 21.8% dei pazienti con CU, mentre il polimorfismo AA presente solo nei pazienti con MC, il 4.3%; p = 0.020). Lo SNP wild-type di IL-6 -174 è stato associato a un’età più avanzata alla diagnosi, con un’età mediana di 30 anni (22-41) rispetto a una mediana di 25 anni (19-36) (p = 0.049) e ha mostrato un’associazione parziale con un minor numero di interventi chirurgici pregressi (p = 0.076). Nella coorte di pazienti che avevano valori di calprotectina e PCR al T12, solo lo SNP mutato di IL-10 -1082 è stato significativamente associato alla risposta terapeutica nell’analisi per-protocol (il 73.4% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia aveva genotipo wild-type; p = 0.041) [OR = 2.14 (95% CI 1.03–4.44); p = 0.041] e ha mostrato una tendenza alla significatività nell’analisi intention-to-treat p = 0.053. Per quanto riguarda la risposta alla terapia con anti-TNF, lo SNP mutato di IL-10 -1082 è stato associato a migliori esiti terapeutici nell’analisi per-protocol (81.8% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia aveva il genotipo wild type; p = 0.034) [OR = 3.36 (95% CI 1.07–10.58); p = 0.038], ma non nell’analisi intention-to-treat p = 0.103. Inoltre, è stata trovata una correlazione statisticamente significativa tra i genotipi dello SNP TNF-α -308 (wild-type, eterozigoti e omozigoti mutati) e la risposta alla terapia anti-TNF nella coorte per-protocol, (p = 0.040) [OR = 2.82 (95%CI 1.01–7.85); p = 0.047]. Conclusioni: Sebbene siano stati analizzati quattro SNP delle citochine, le associazioni più significative sono state osservate con il polimorfismo di IL-6, la cui mutazione è risultata associata ad un decorso di malattia più aggressivo e con lo SNP della citochina IL-10, in cui i genotipi GC+CC sembrano essere associati a una migliore risposta alle terapie.| File | Dimensione | Formato | |
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