Gut feeling: esplorando il dialogo tra il microbiota intestinale e il sistema nervoso periferico

Recent studies have demonstrated a direct communication between the gut microbiota and the peripheral nervous system (PNS), suggesting that the microbiota, the vast community of microorganisms residing in our gastrointestinal tract, plays a crucial role in modulating various aspects of peripheral nerve function and health. This thesis further explores the relationship between gut microbiota and its metabolites and the PNS through integrative in vitro and in vivo approaches. In the first part of the thesis, by using primary Schwann cell cultures, we identified microbiota-derived short-chain fatty acids (SCFAs) as key mediators of Schwann cell resilience. In vitro, SCFA pretreatment enhanced Schwann cell survival under oxidative stress by attenuating reactive oxygen species and modulating antioxidant pathways. In a second part of the thesis, peripheral nerves and dorsal root ganglia collected from different murine models with distinct microbial profiles—complex gut microbiota (CGM), gnotobiotic (OMM12), germ-free (GF), and ex-germ-free (Ex-GF)— were analyzed to study the impact of gut microbiota on PNS structure. Results reveal that GF have hypermyelinated nerve fibers, characterized by excessive myelin lamellae and disrupted nodal architecture, with different transcriptomic profiles compared to control. Intriguingly, GF recolonization with a normal microbiota (Ex-GF) did not rescue the phenotype. Finally, during the last phase of the thesis, dysbiosis was induced by broad-spectrum antibiotics to recapitulate clinical microbial depletion, and peripheral nerve injury was performed to study the impact of gut microbiota on nerve regeneration. These experiments are still ongoing, but preliminary data indicate that mice treated with antibiotics show a slower recovery of motor function compared to the control group. Overall, our study supports the concept of a gut microbiota–PNS axis, wherein microbial composition and metabolite production significantly influence cell proliferation, nerve development, myelination, and, potentially, regenerative capacity. These findings position microbiota modulation as a novel therapeutic avenue to enhance nerve repair and counteract oxidative damage.

Studi recenti hanno dimostrato una comunicazione diretta tra il microbiota intestinale e il sistema nervoso periferico (SNP), suggerendo che il microbiota – l'ampia comunità di microrganismi residenti nel tratto gastrointestinale – giochi un ruolo cruciale nel modulare vari aspetti della funzione e della salute dei nervi periferici. Questa tesi esplora ulteriormente la relazione tra il microbiota intestinale, i suoi metaboliti e il SNP attraverso approcci integrativi in vitro e in vivo. Nella prima parte della tesi, mediante l’uso di colture primarie di cellule di Schwann, abbiamo identificato gli acidi grassi a catena corta (SCFA) derivati dal microbiota come mediatori chiave della resilienza delle cellule di Schwann. In vitro, il pretrattamento con SCFA ha migliorato la sopravvivenza delle cellule di Schwann in condizioni di stress ossidativo, attenuando la produzione di specie reattive dell’ossigeno e modulando le vie antiossidanti. Nella seconda parte della tesi, nervi periferici e gangli della radice dorsale, raccolti da diversi modelli murini caratterizzati da profili microbici distinti – microbiota intestinale complesso (CGM), modelli gnotobiotici (OMM12), modelli germ-free (GF) ed ex-germ-free (Ex-GF) – sono stati analizzati per studiare l’impatto del microbiota intestinale sulla struttura del SNP. I risultati hanno rivelato che i modelli GF presentano fibre nervose ipermielinizzate, caratterizzate da un numero eccessivo di lamelle mieliniche e da un’architettura nodale alterata, con profili trascrittomici differenti rispetto ai controlli. È interessante notare che la ricolonizzazione dei topi GF con un microbiota normale (Ex-GF) non ha ripristinato il fenotipo. Infine, nell’ultima fase della tesi, è stata indotta una disbiosi mediante l’uso di antibiotici ad ampio spettro per ricreare lo scenario clinico di deplezione microbica, e si è eseguita una lesione del nervo periferico per studiare l’impatto del microbiota sulla rigenerazione nervosa. Questi esperimenti sono ancora in corso, ma i dati preliminari indicano che i topi trattati con antibiotici mostrano una ripresa della funzione motoria più lenta rispetto al gruppo di controllo. Nel complesso, il nostro studio supporta il concetto di un asse microbiota intestinale–SNP, in cui la composizione microbica e la produzione di metaboliti influenzano significativamente la proliferazione cellulare, lo sviluppo nervoso, la mielinizzazione e, potenzialmente, la capacità rigenerativa. Questi risultati pongono la modulazione del microbiota come una nuova strategia terapeutica per potenziare la riparazione nervosa e contrastare i danni ossidativi.