Valore prognostico della rigidità epatica basale e dei polimorfismi di PNPLA3 nella predizione di outcome clinici nei pazienti con malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica

Background and aims: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is the leading cause of chronic liver disease globally. The natural history of MASLD is influenced by environmental and genetic factors, as well as by the presence of metabolic comorbidities. Disease progression within the liver leads to the development of fibrosis, which is responsible for the occurrence of major adverse liver outcomes (MALOs). The clinical relevance of MASLD also arises from its association with an increased risk of extrahepatic complications, including major adverse cardiovascular events (MACEs) and extrahepatic cancers. Non-invasive tests (NITs) have been introduced into clinical practice for the detection of liver fibrosis and the prediction of hepatic and extrahepatic events. This study aims to clarify the prognostic role of liver stiffness measurement (LSM) by vibration-controlled transient elastography (VCTE) and of PNPLA3 polymorphisms in predicting clinical outcomes in patients with MASLD. Materials and methods: A retrospective cohort study was conducted on MASLD patients undergoing VCTE for LSM evaluation, with a follow-up ≥6 months. Patients with other causes of liver steatosis, previous episodes of hepatic decompensation, or a diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) were excluded. Advanced fibrosis was defined by LSM ≥8 kPa, and clinically significant portal hypertension (CSPH) was defined by LSM ≥25 kPa. Genotyping of the PNPLA3 rs738409 C>G polymorphism was also performed. The primary endpoints included the occurrence of MALOs (cirrhosis diagnosis, episodes of hepatic decompensation, HCC diagnosis, liver transplantation), MACEs and extrahepatic cancers. Results: A total of 504 patients (median age 59 years [IQR 50.0–67.0], 61.7% male) were included in the study; median follow-up was 45.5 months [9.5–94.5]. Median LSM was 6.4 kPa [5.0–9.0] and 21% of patients were homozygous for the GG variant of PNPLA3. Overall, 5.9% of patients developed at least one MALO (33.3% of MALOs were episodes of hepatic decompensation), 2.6% developed MACEs, 3.6% developed extrahepatic cancer and 2.6% died (46.2% due to liver-related events). Advanced fibrosis was associated with an increased risk of MALOs (p <0.0001, HR 14.4, 95% CI 5.5–16.3) and all-cause mortality (p = 0.003, HR 5.57, 95% CI 1.55–16.6), but not with MACEs (p >0.05) or extrahepatic cancers (p >0.05). The presence of CSPH conferred a higher risk of developing hepatic decompensation events (p = 0.007, HR 6.1, 95% CI 3.3–224). Homozygosity for the PNPLA3 GG variant was associated with a higher risk of developing MALOs (p = 0.004, HR 2.28, 95% CI 1.38–5.61), as was type 2 diabetes mellitus (T2DM) (p <0.0001, HR 3.08, 95% CI 2.03–6.2) and being overweight/obese (p = 0.008, HR 2.76, 95% CI 1.31–3.94). Conclusions: In patients with MASLD, baseline LSM-VCTE values and PNPLA3 genotyping may be useful tools for stratifying liver-related morbidity risk and predicting MALOs, but not for predicting extrahepatic outcomes.

Contesto e obiettivi: La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è la prima causa di malattia epatica cronica a livello globale. La storia naturale della MASLD è influenzata da fattori ambientali, genetici e dalla presenza di comorbidità metaboliche. La progressione della malattia a livello epatico determina lo sviluppo di fibrosi, responsabile dell’insorgenza di outcome epatici avversi maggiori (MALOs). La rilevanza clinica della MASLD deriva anche dall’aumentato rischio di complicanze extraepatiche, quali lo sviluppo di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACEs) e tumori extraepatici. I test non invasivi (NITs) sono stati introdotti nella pratica clinica per l’individuazione della fibrosi epatica e per la predizione di eventi epatici ed extraepatici. Questo studio si propone di chiarire il ruolo prognostico della misurazione della rigidità epatica (LSM) attraverso elastografia transiente controllata da vibrazioni (VCTE) e dei polimorfismi di PNPLA3 nella predizione degli outcome clinici nei pazienti con MASLD. Materiali e metodi: È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo in pazienti con MASLD sottoposti a VCTE per la valutazione della LSM, con un follow up ≥6 mesi. I pazienti con altre cause di steatosi epatica, pregressi episodi di scompenso epatico o diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) sono stati esclusi. La fibrosi avanzata è stata definita per LSM ≥8 kPa e l’ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH) per LSM ≥25 kPa. È stato valutato inoltre il genotipo del polimorfismo rs738409 C>G di PNPLA3. Gli endpoint primari comprendevano l’insorgenza di MALOs (diagnosi di cirrosi, episodi di scompenso epatico, diagnosi di HCC, trapianto di fegato), di MACEs e tumori extraepatici. Risultati: 504 pazienti (età mediana 59 anni [IQR 50.0 – 67.0], 61.7% maschi) sono stati inclusi nello studio; il follow up mediano è stato di 45.5 mesi [9.5 – 94.5]. La LSM mediana è risultata di 6.4 kPa [5.0 – 9.0] e il 21% dei pazienti presentava l’omozigosi GG di PNPLA3. Nel complesso il 5.9% dei pazienti ha sviluppato almeno un MALO (il 33.3% dei MALOs sono stati episodi di scompenso epatico), il 2.6% ha sviluppato MACEs, il 3.6% un tumore extraepatico e il 2.6% è deceduto (di cui il 46.2% per eventi epatici). La fibrosi avanzata è risultata associata ad un aumentato rischio di MALOs (p <0.0001, HR 14.4, 95% CI 5.5 – 16.3) e di mortalità per tutte le cause (p = 0.003, HR 5.57, 95% CI 1.55 – 16.6), ma non di MACEs (p >0.05) e tumori extraepatici (p >0.05). La presenza di CSPH ha conferito un rischio superiore di sviluppare eventi di scompenso epatico (p = 0.007, HR 6.1, 95% CI 3.3 – 224). L’omozigosi GG di PNPLA3 è risultata associata ad un maggior rischio di sviluppare MALOs (p = 0.004, HR 2.28, 95% CI 1.38 – 5.61) come anche la presenza di diabete di tipo 2 (T2DM) (p <0.0001, HR 3.08, 95% CI, 2.03 – 6.2) e di sovrappeso/obesità (p = 0.008, HR 2.76, 95% CI 1.31 – 3.94). Conclusioni: Nei pazienti con MASLD, i valori basali di LSM-VCTE e la genotipizzazione di PNPLA3 possono essere strumenti utili nella stratificazione del rischio per morbidità epatica e nella predizione dei MALOs, ma non nella predizione degli outcome extraepatici.