Intoduction: According to the Guidelines, morning serum cortisol values < 30 μg/L are indicative of central adrenal insufficiency (CAI), while values > 150 μg/L exclude it. In subjects with cortisol values between 30 and 150 μg/L, it is recommended to perform a stimulus test for the assessment of the integrity of the adrenocortical axis (HPA). Considering the issues and costs related to the execution of HPA axis stimulus tests, an alternative approach to the diagnosis of CAI when morning cortisol levels are inconclusive would be highly desirable and useful in clinical practice, reducing the number of patients to be tested and decreasing health care costs. Objective: The purpose of this study was to create such a tool, developing a multivariate predictive score that combined morning cortisol levels with other potential predictors of CAI. Subjects and Methods: The data of patients suffering from hypothalamic pituitary pathology subjected to ACTH 1 µg tests c/o the SCDU of Endocrinology, Diabetology and Metabolism of the City of Health and Science of Turin, from 01/01/2015 to 15/11/2024, were retrospectively analyzed. Based on cortisol response to the test, patients were classified as having adrenal insufficiency or preserved adrenal function. For the development of the clinical score, we selected patients with morning serum cortisol levels in the "grey zone," defined as 40.0–160.0 µg/L based on existing literature, and with pituitary pathology due to hypothalamic-pituitary masses. A multivariate logistic regression model was developed, incorporating all significant predictors of CAI identified in the univariate analysis. To facilitate clinical use, a risk score was created by normalizing and rounding the β regression coefficients to the nearest whole or half-integer values. Results: After a stepwise backward selection, the variables that retained statistical significance were the morning cortisol categories (OR=4.10, p < 0.001 if cortisol 70.1-100.0 μg/L; OR=30.64, p = 0.001 if cortisol 40.0-70.0 μg/L), age < 55 years (OR=2.17, p = 0.014), blood sodium levels < 138 mmol/L (OR=4.23, p = 0.036). Based on the assigned coefficients, through normalization and rounding of the β regression coefficients, the score obtained was structured on a scale of 7.5 points. A new diagnostic algorithm for CAI was therefore proposed, based on the integration of the CAI-score and the ACTH 1 µg test. The application of this algorithm would have avoided the performance of the ACTH test in patients with a CAI-score ≥ 4.5 (deficient HPA axis). Instead, it would still have been necessary to perform an ACTH test to correctly classify the remaining patients (CAI-score 0-4). Even in these subjects, however, the CAI-score could be helpful in identifying, pending the stimulus test, those in whom it is advisable to take a daily therapy with glucocorticoids (CAI-score = 1-4; probable deficit HPA axis), and those in whom a therapy with glucocorticoids is sufficient only on demand (CAI-score = 0; likely normally functioning HPA axis). Overall, this diagnostic algorithm would have led to only one incorrect classification (a patient with normal cortisol peak on the ACTH test but a CAI-score of 4.5). More importantly, it would have spared 13.1% of patients with non-diagnostic morning cortisol levels from undergoing an ACTH test. Conclusions: The study proposes a new diagnostic tool based on a predictive score for CAI when morning cortisol levels are in the gray area. The proposed management algorithm provides a simple yet effective means to refine the diagnostic process, reducing the number of patients requiring stimulation tests while maintaining diagnostic accuracy.
Introduzione Secondo le Linee Guida valori di cortisolo sierico mattutino < 30 μg/L sono indicativi di insufficienza surrenalica centrale (CAI), mentre valori > 150 μg/L la escludono. Nei soggetti che presentano valori compresi tra 30 e 150 μg/L è raccomandata l’esecuzione di un test di stimolo per valutare l’integrità dell’asse corticosurrenalico (HPA). Considerando le problematiche e i costi legati all'esecuzione dei test di stimolo, un approccio alternativo pquando i livelli di cortisolo mattutino non sono conclusivi sarebbe utile nella pratica clinica, riducendo il numero di pazienti da testare e diminuendo i costi. Scopo di questo studio è stato quello di creare un tale strumento, sviluppando uno score predittivo multivariato che combinasse i livelli di cortisolo mattutino con altri potenziali predittori di CAI. Soggetti e Metodi Sono stati analizzati retrospettivamente i dati dei pazienti affetti da patologia ipotalamo ipofisaria sottoposti a test ACTH 1 µg c/o la SCDU di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo della Città della Salute di Torino, dal 01/01/2015 al 15/11/2024. Sulla base della risposta al test i pazienti sono stati suddivisi in affetti da ipocorticosurrenalismo e con funzionalità corticosurrenalica conservata. Per la creazione dello score, sono stati selezionati i pazienti che presentavano livelli di cortisolo sierico mattutino in “zona grigia”, definita come 40.0-160.0 μg/L sulla base dell’evidenza della letteratura disponibile, e che presentavano una massa ipotalamo-ipofisaria. É stato creato un modello di regressione logistica multivariata che ha preso in considerazione tutti i predittori di CAI risultati significativi all’analisi logistica univariata. Per semplificare l’uso del modello, è stato creato uno score di rischio, mediante normalizzazione e arrotondamento dei coefficienti β di regressione al valore intero o semi-intero più vicino. Risultati Dopo una stepwise backward selection, le variabili che conservavano la significatività statistica erano le categorie di cortisolo mattutino (OR=4.10, p<0.001 se cortisolo 70.1-100.0 μg/L; OR=30.64, p=0.001 se cortisolo 40.0-70.0 μg/L), l’età < 55 anni (OR=2.17, p=0.014), la sodiemia < 138 mmol/L (OR=4.23, p=0.036). In base ai coefficienti assegnati, mediante normalizzazione e arrotondamento dei coefficienti β di regressione, lo score ottenuto è risultato strutturato su una scala di 7.5 punti. É stato quindi proposto un nuovo algoritmo diagnostico per CAI, basato sull’integrazione del CAI-score e del test ACTH 1 µg. L’applicazione di questo algoritmo avrebbe evitato l’esecuzione dell’ACTH test in pazienti con un CAI-score≥4.5. Sarebbe stata comunque necessaria la sua esecuzione per classificare correttamente i restanti pazienti (CAI-score 0-4). Anche in questi soggetti, tuttavia, il CAI-score potrebbe essere di aiuto nell’identificare, in attesa del test di stimolo, coloro in cui è consigliabile una terapia quotidiana con glucocorticoidi (CAI-score=1-4; verosimile asse HPA deficitario), e coloro in cui è sufficiente una terapia solamente al bisogno (CAI-score=0; verosimile asse HPA normofunzionante). Questo algoritmo diagnostico avrebbe comportato l’errata classificazione di 1 paziente con picco di cortisolo normale al test ACTH, pur avendo un punteggio CAI-score di 4.5; d’altra parte, avrebbe evitato l’esecuzione del test ACTH nel 13.1% dei pazienti in cui i valori di cortisolo mattutini erano non diagnostici. Conclusioni Lo studio propone un nuovo strumento diagnostico basato sulla creazione di uno score predittivo per la diagnosi di CAI quando i livelli di cortisolo mattutino sono in zona grigia. La flow-chart gestionale proposta rappresenta un semplice strumento per una più fine personalizzazione del processo diagnostico, con il vantaggio di limitare la necessità di un test di stimolo per la definizione della funzionalità dell’asse HPA.
Sviluppo di un nuovo score predittivo per la diagnosi di ipocorticosurrenalismo secondario
CAMOIRANO, DAVIDE
2024/2025
Abstract
Introduzione Secondo le Linee Guida valori di cortisolo sierico mattutino < 30 μg/L sono indicativi di insufficienza surrenalica centrale (CAI), mentre valori > 150 μg/L la escludono. Nei soggetti che presentano valori compresi tra 30 e 150 μg/L è raccomandata l’esecuzione di un test di stimolo per valutare l’integrità dell’asse corticosurrenalico (HPA). Considerando le problematiche e i costi legati all'esecuzione dei test di stimolo, un approccio alternativo pquando i livelli di cortisolo mattutino non sono conclusivi sarebbe utile nella pratica clinica, riducendo il numero di pazienti da testare e diminuendo i costi. Scopo di questo studio è stato quello di creare un tale strumento, sviluppando uno score predittivo multivariato che combinasse i livelli di cortisolo mattutino con altri potenziali predittori di CAI. Soggetti e Metodi Sono stati analizzati retrospettivamente i dati dei pazienti affetti da patologia ipotalamo ipofisaria sottoposti a test ACTH 1 µg c/o la SCDU di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo della Città della Salute di Torino, dal 01/01/2015 al 15/11/2024. Sulla base della risposta al test i pazienti sono stati suddivisi in affetti da ipocorticosurrenalismo e con funzionalità corticosurrenalica conservata. Per la creazione dello score, sono stati selezionati i pazienti che presentavano livelli di cortisolo sierico mattutino in “zona grigia”, definita come 40.0-160.0 μg/L sulla base dell’evidenza della letteratura disponibile, e che presentavano una massa ipotalamo-ipofisaria. É stato creato un modello di regressione logistica multivariata che ha preso in considerazione tutti i predittori di CAI risultati significativi all’analisi logistica univariata. Per semplificare l’uso del modello, è stato creato uno score di rischio, mediante normalizzazione e arrotondamento dei coefficienti β di regressione al valore intero o semi-intero più vicino. Risultati Dopo una stepwise backward selection, le variabili che conservavano la significatività statistica erano le categorie di cortisolo mattutino (OR=4.10, p<0.001 se cortisolo 70.1-100.0 μg/L; OR=30.64, p=0.001 se cortisolo 40.0-70.0 μg/L), l’età < 55 anni (OR=2.17, p=0.014), la sodiemia < 138 mmol/L (OR=4.23, p=0.036). In base ai coefficienti assegnati, mediante normalizzazione e arrotondamento dei coefficienti β di regressione, lo score ottenuto è risultato strutturato su una scala di 7.5 punti. É stato quindi proposto un nuovo algoritmo diagnostico per CAI, basato sull’integrazione del CAI-score e del test ACTH 1 µg. L’applicazione di questo algoritmo avrebbe evitato l’esecuzione dell’ACTH test in pazienti con un CAI-score≥4.5. Sarebbe stata comunque necessaria la sua esecuzione per classificare correttamente i restanti pazienti (CAI-score 0-4). Anche in questi soggetti, tuttavia, il CAI-score potrebbe essere di aiuto nell’identificare, in attesa del test di stimolo, coloro in cui è consigliabile una terapia quotidiana con glucocorticoidi (CAI-score=1-4; verosimile asse HPA deficitario), e coloro in cui è sufficiente una terapia solamente al bisogno (CAI-score=0; verosimile asse HPA normofunzionante). Questo algoritmo diagnostico avrebbe comportato l’errata classificazione di 1 paziente con picco di cortisolo normale al test ACTH, pur avendo un punteggio CAI-score di 4.5; d’altra parte, avrebbe evitato l’esecuzione del test ACTH nel 13.1% dei pazienti in cui i valori di cortisolo mattutini erano non diagnostici. Conclusioni Lo studio propone un nuovo strumento diagnostico basato sulla creazione di uno score predittivo per la diagnosi di CAI quando i livelli di cortisolo mattutino sono in zona grigia. La flow-chart gestionale proposta rappresenta un semplice strumento per una più fine personalizzazione del processo diagnostico, con il vantaggio di limitare la necessità di un test di stimolo per la definizione della funzionalità dell’asse HPA.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/165022