IL RUOLO DI IONI METALLICI NELLA PATOGENESI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles of tau protein, resulting in progressive cognitive decline. Numerous risk factors have been associated with the onset of the disease, including advanced age, genetic predisposition and alteration of the homeostasis of some essential metal ions, such as zinc (Zn), copper (Cu) and iron (Fe). This thesis aims to analyze the role of metal ions in the pathogenesis of AD, highlighting both their physiological functions and pathological implications. The first chapter provides a general overview of the disease, describing its evolutionary stages, the main risk factors and the mechanisms of protein aggregation involved in neuronal degeneration. In the second chapter, the role of Zn, Cu and Fe in the context of AD is explored, starting from their biological importance to the alterations that can promote neurodegeneration. The excess or deficiency of these ions, in fact, seems to influence the aggregation of β-amyloid and tau, contributing to oxidative stress, mitochondrial dysfunction and neuroglial inflammation. The third chapter exposes the most widely used analytical techniques both in vivo and on post-mortem brains, including PET, MRI, ICP-MS and XAS, and how they can represent a breakthrough in the diagnosis of the disease. Finally, the fourth chapter explores therapeutic perspectives such as the use of drugs that act on symptoms or, again, the intake of antioxidant agents. On the other hand, linked to the modulation of metal ions, chelating agents stand out, i.e. molecules capable of selectively binding these elements to restore their balance. Although some studies have shown promising results, the effectiveness of such strategies still remains a subject of research, given the complexity of the mechanisms involved and the need to better understand the relationship between metal homeostasis and neurodegeneration. AD still represents an open challenge for the scientific community, and the role of metal ions in its pathogenesis could offer new opportunities for the development of targeted therapeutic approaches.

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dall’accumulo di placche di β-amiloide e grovigli neurofibrillari di proteina tau, con conseguente declino cognitivo progressivo. Numerosi fattori di rischio sono stati associati all'insorgenza della malattia, tra cui l'età avanzata, la predisposizione genetica e l'alterazione dell'omeostasi di alcuni ioni metallici essenziali, come zinco (Zn), rame (Cu) e ferro (Fe). Questa tesi si propone di analizzare il ruolo degli ioni metallici nella patogenesi dell'AD, evidenziandone sia le funzioni fisiologiche che le implicazioni patologiche. Nel primo capitolo viene fornita una panoramica generale sulla malattia, descrivendone le fasi evolutive, i principali fattori di rischio e i meccanismi di aggregazione proteica coinvolti nella degenerazione neuronale. Nel secondo capitolo viene approfondito il ruolo di Zn, Cu e Fe nel contesto dell'AD, a partire dalla loro importanza biologica fino alle alterazioni che possono favorire la neurodegenerazione. L'eccesso o la carenza di questi ioni, infatti, sembra influenzare l'aggregazione del β-amiloide e della tau, contribuendo allo stress ossidativo, alla disfunzione mitocondriale e all’infiammazione neurogliale. Il terzo capitolo espone le tecniche analitiche maggiormente utilizzate sia in vivo che su cervelli post-mortem, tra cui la PET, la RM, la ICP-MS e la XAS, e di come esse possano rappresentare una svolta nella diagnosi della malattia. Il quarto capitolo, infine, esplora le prospettive terapeutiche come l'utilizzo di farmaci che agiscono sui sintomi o, ancora, l'assunzione di agenti antiossidanti. Invece, legate alla modulazione degli ioni metallici, spiccano gli agenti chelanti, ossia molecole capaci di legare selettivamente questi elementi per ristabilirne l’equilibrio. Sebbene alcuni studi abbiano mostrato risultati promettenti, l’efficacia di tali strategie rimane ancora oggetto di ricerca, data la complessità dei meccanismi coinvolti e la necessità di comprendere meglio la relazione tra omeostasi metallica e neurodegenerazione. L'AD rappresenta ancora una sfida aperta per la comunità scientifica, e il ruolo degli ioni metallici nella sua patogenesi potrebbe offrire nuove opportunità per lo sviluppo di approcci terapeutici mirati.