Studio farmacogenetico della Tiopurina S-metiltransferasi in una popolazione italiana di volontari sani

La variabilità inter-individuale nella risposta ai farmaci è un aspetto della terapia farmacologica che sta assumendo un' importanza sempre maggiore nella pratica clinica, soprattutto in questi ultimi anni dove lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici contro le più importanti malattie del nostro secolo e l'aspettativa di vita hanno subito un considerevole aumento. Per contro anche i fallimenti terapeutici, come gli eventi avversi associati alle nuove terapie, hanno subito un marcato incremento divenendo una delle cinque cause di morte più importanti negli Stati Uniti d'America. Esistono molti fattori in grado di influenzare la risposta farmacologia come l'età del paziente, il tipo di malattia, la funzionalità renale ed epatica tuttavia, anche l'aspetto genetico sembra rivestire un ruolo importante soprattutto in quei geni che attraverso le loro proteine sono coinvolti nel metabolismo, nel trasporto e nel target farmacologico. Per questo motivo la Farmacogenetica ha assunto sempre più un ruolo importante nella farmacologia moderna, come disciplina che studia le relazioni tra le variazioni inter-individuali nella risposta ai farmaci e la variabilità genetica individuale. Tra i diversi polimorfismi genetici che si possono presentare all'interno di una popolazione come le delezioni, le inserzioni, le inversioni, le duplicazioni e le traslocazioni, le variazioni di un singolo nucleotide o mutazioni puntiformi o Single Nucleotide Polimorphism (SNP) sono le più comuni con una stima di frequenza che si aggira intorno ad 1 SNP ogni 300 nucleotidi. La Tiopurina-S-metiltransferasi (TPMT) è un enzima che svolge un ruolo molto importante nel metabolismo di importanti farmaci antileucemici e immunosoppressori come la 6-Mercaptopuria (6-MP), l'Azatioprina (AZA) e la 6-Tioguania (6-TG) conosciuti come farmaci tiopurinici. L'aspetto interessante dal punto di vista Farmacogenetico è stato che il gene per la TPMT risultasse altamente polimorfico, con circa una ventina di mutazioni puntiformi in grado di modificarne l'attività ma, le varianti più frequenti e clinicamente rilevanti sono quattro: TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C. Lo scopo di questa tesi è stato quello di verificare la frequenza delle varianti alleliche: TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C, in una popolazione italiana di volontari sani. I campioni di sangue che sono stati raccolti per studiare il genotipo dell'enzima TPMT provengono da 571 soggetti adulti sani italiani di provenienza caucasica, da questi è stato estratto il DNA che è stato successivamente genotipizzato.