Interazione tra ossisteroli e β-amiloide nella malattia di Alzheimer

Diversi studi hanno dimostrato che la perturbazione del metabolismo del colesterolo, e quindi l'ipercolesterolemia, gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer (MA). L'associazione tra ipercolesterolemia e produzione di β-amiloide (Aβ) è confermata dalla dimostrazione che parallelamente ad un aumento dei livelli di colesterolo nelle membrane cellulari si ha un aumento della produzione di Aβ. In realtà, più che il colesterolo, che è una molecola poco reattiva, sono gli ossisteroli, suoi prodotti di ossidazione altamente reattivi, che contribuiscono alla patogenesi di questa malattia amplificando la risposta infiammatoria e sbilanciando lo stato redox delle cellule. Gli ossisteroli potenzialmente coinvolti nella MA sono il 24-idrossicolesterolo (24-OH), il 27-idrossicolesterolo (27-OH) e il 7β-idrossicolesterolo (7β-OH). Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di chiarire in vitro i meccanismi attraverso i quali questi tre ossisteroli, ad una concentrazione biologicamente rappresentativa di 1 mM, possono amplificare l'effetto neurotossico dell'Aβ1-42 (1 mM). Per questo studio abbiamo utilizzato cellule SK-N-BE di neuroblastoma e cellule neuronali NT-2, entrambe umane e differenziate con l'acido retinoico. I risultati ottenuti hanno dimostrato che tutti e tre gli ossisteroli 27-OH, 7β-OH e 24-OH favoriscono il legame dell'Aβ1-42 con le membrane delle cellule neuronali e, verosimilmente, il suo accumulo intracellulare in seguito all'iperespressione del recettore CD36 e dell'integrina β1 che, assieme al recettore CD47, costituiscono un complesso multirecettoriale tramite il quale l'Aβ si lega alle cellule. Questo dato è stato confermato mediante anticorpi anti-CD36 e anti-integrina β1 che, interagendo con i recettori, hanno bloccato il legame dell'Aβ1-42 con il complesso recettoriale. Sebbene tutti e tre gli ossisteroli inducano il legame del peptide con le membrane cellulari, solo il 24-OH è stato in grado di potenziare l'effetto citotossico indotto dall'Aβ1-42, valutato in termini di rilascio dell'enzima LDH. Questo peculiare effetto del 24-OH deriva dalla sua capacità di alterare lo stato redox delle cellule stimolando la produzione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), specialmente di H2O2, e aumentando il rapporto GSSG/GSH. Gli antiossidanti quercetina e genisteina hanno protetto dall'effetto pro-ossidante del 24-OH e, conseguentemente, dal potenziamento della necrosi neuronale indotta dalla contemporanea presenza del 24-OH e dell'Aβ1-42. In conclusione, questi dati dimostrano che i tre ossisteroli, potenzialmente implicati nella MA, sono fondamentali per il legame dell'Aβ alle cellule neuronali attraverso il complesso recettoriale. Inoltre, la possibile presenza del 24-OH in prossimità delle placche amiloidi può potenziare l'azione neurotossica dell'Aβ1-42 alterando l'equilibrio redox delle cellule con la sua azione pro-ossidante.