Ruolo degli inbitori delle deacetilasi istoniche nel'interazione tra caderine ed estrogeno-dipendenza nel carcinoma mammario.

Il carcinoma mammario è la neoplasia più comune nelle donne dei paesi occidentali. Il fenomeno di metastatizzazione è una fase della progressione della malattia simile ad un processo dell'embriogenesi: la Transizione Epitelio Mesenchima (EMT). Durante questa fase le cellule perdono le connessioni, rappresentate principalmente dalle caderine, e acquisiscono un fenotipo migratorio, che permette loro di diffondere in sedi distanti dalla massa principale. La Caderina E rappresenta il fulcro della EMT, e la sua espressione è strettamente regolata da fattori di trascrizione tra cui SNAIL. Nella regolazione della Caderina E interviene anche MTA3, proteina che agisce da inibitore dell'espressione di SNAIL. Il trattamento con estrogeni provoca l'incremento della sintesi di MTA3, che a sua volta inibisce SNAIL, inibitore dell'espressione della Caderina E. VPA e LBH589 sono due farmaci inibotori delle deacetilasi istoniche (HDI), noti per la loro efficacia nel ridurre la proliferazione cellulare, nel bloccare il ciclo cellulare e nell'indurre apoptosi, in particolare sulle cellule di carcinoma mammario. Scopo di questo lavoro è stato quello di valutare se ed in che modo VPA e LBH589 agiscono sull'espressione della Caderina E in linee di carcinoma mammario MCF-7, T47D (estrogeno sensibili) e MDA-MB 231 (estrogeno resistente). Ho valutato mediante Real-Time PCR i livelli di espressione di Caderina E, Caderina N, MTA3, SNAIL ed inoltre ho valutato i livelli di espressione di ERalfa, PR e FOXA1 per studiare l'eventuale correlazione tra il pathway estrogenico e l'ipotetico effetto regolatorio dei due farmaci sulla Caderina E. E' stato poi eseguito un controllosulla presenza e localizzazione della Caderina Ein seguito a trattamento con i due farmaci, con specifico Western Blot. Dai risultati emerge che VPA nelle cellule di carcinoma mammario estrogeno sensibili ha un effetto globalmente negativo sulla Caderina E, mentre nelle cellule estrogeno resistenti ne incrementa l'espressione, inducendo il pathway estrogenico. I risultati però non sono confermati dai dati ottenuti con Western Blot. LBH589 riduce i livelli di espressione della Caderina E in MCF-7, mentre aumenta i livelli di espressione in T47D e MDA-MB 231. L'incremento della Caderina E in MDA-MB 231 è confermato dai risultati ottenuti con Western Blot. LH589 non è in grado di indurre il pathway estrogenico nella linea estrogeno resistente. E' ipotizzabile che entrambi gli HDI possano agire direttamente sul promotore CDH1. Il livello di espressione della Caderina N non sembra essere in relazione con l'estrogeno-dipendenza del tumore e la sua eventuale regolazione sembra seguire vie diverse da quelle osservate per la Caderina E. E' di sicuro interesse, come seguito di questo lavoro, osservare gli effetti di VPA e LBH589 sui parametri di migrazione ed invasività delle cellule di carcinoma mammario.