Dieta chetogenica nel modello murino GluN2A(N615S): influenze su comportamento, epilessia, e neuroplasticità

Epilepsy is a neurological condition in which an imbalance between excitatory and inhibitory brain activity levels occurs in favor of excitation. Ketogenic diet (KD) represents a valid alternative for refractory epilepsy, thanks to the potentiation of inhibitory mechanisms. The mechanisms through which KD improves the epileptic condition are still not completely clear and likely it acts on different levels. A lot of factors govern the excitatory and inhibitory balance in the brain and an important role is covered by the inhibitory interneurons, a heterogeneous class of neurons secreting gamma-aminobutyric acid (GABA). One typology of inhibitory neuron is parvalbumin interneuron (PVI), widely present in the brain, with important modulatory functions because of their high spike frequency, from 100 to 800 Hz, thanks to the presence of a characteristic extracellular matrix (ECM) structure, the perineural net (PNN). PNNs formation is strictly related to the closure of those time windows characterized by high plasticity, the critical periods, but their disruption can increase the plasticity again. The main excitatory neurotransmitter (NT) is glutamate (Glu), which acts on postsynaptic N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), a tetrameric ionotropic channel involved in neuronal development and circuits formation. NMDAR shows high Ca2+ permeability, triggering some Ca2+-dependent second messenger cascades in the postsynaptic terminal, such as the long-term potentiation (LTP). NMDAR GluN2A(N615S) mutation alters the normal functioning of the receptor, leading to a 1.4-fold increase in Ca2+ permeability. This study focused on mice carrying homozygous GluN2A(N615S) mutation for Grin2a (Grin2As/s mice), characterized by a complex phenotype, exhibiting high sensitivity to AGSs and carrying cognitive deficits, with particular attention to the effects exerted by KD on PNNs and PV in this particular mouse model of epilepsy resistance.

L'epilessia è una condizione neurologica in cui si verifica uno squilibrio tra i livelli di attività cerebrale eccitatoria e inibitoria a favore dell'eccitazione. La dieta chetogenica (KD) rappresenta una valida alternativa per l'epilessia refrattaria, grazie al potenziamento dei meccanismi inibitori. I meccanismi attraverso cui la KD migliora la condizione epilettica non sono ancora del tutto chiari e probabilmente agisce su diversi livelli. Molti fattori regolano l'equilibrio eccitatorio e inibitorio nel cervello e un ruolo importante è ricoperto dagli interneuroni inibitori, una classe eterogenea di neuroni che secernono acido gamma-amminobutirrico (GABA). Una tipologia di neurone inibitorio è l'interneurone parvalbuminico (PVI), ampiamente presente nel cervello, con importanti funzioni modulatorie per via della loro elevata frequenza di spike, da 100 a 800 Hz, grazie alla presenza di una caratteristica struttura della matrice extracellulare (ECM), la rete perineurale (PNN). La formazione di PNN è strettamente correlata alla chiusura di quelle finestre temporali caratterizzate da elevata plasticità, i periodi critici, ma la loro distruzione può aumentare nuovamente la plasticità. Il principale neurotrasmettitore eccitatorio (NT) è il glutammato (Glu), che agisce sul recettore postsinaptico N-metil-D-aspartato (NMDAR), un canale ionotropico tetramerico coinvolto nello sviluppo neuronale e nella formazione dei circuiti. L'NMDAR mostra un'elevata permeabilità al Ca2+, innescando alcune cascate secondo-messaggero Ca2+-dipendenti nel terminale postsinaptico, come il potenziamento a lungo termine (LTP). La mutazione GluN2A(N615S) dell'NMDAR altera il normale funzionamento del recettore, portando a un aumento di 1,4 volte della permeabilità del Ca2+. Questo studio si è concentrato sui topi portatori della mutazione omozigote GluN2A(N615S) per Grin2a (topi Grin2As/s), caratterizzati da un fenotipo complesso, che presentano un'elevata sensibilità agli AGS e sono portatori di deficit cognitivi, con particolare attenzione agli effetti esercitati dalla KD su PNN e PV in questo particolare modello murino di resistenza all'epilessia.