New Insights into Nr2f1 Expression and Function in Oligodendrocyte Lineage of the Adult Mouse Dentate Gyrus

The nuclear receptor NR2F1 (also known as COUP-TFI) is a transcription factor that orchestrates key aspects in neurodevelopment, including cortical patterning and neuronal differentiation. Mutations in NR2F1 lead to Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome (BBSOAS), a rare neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, visual impairment, hypotonia and myelination abnormalities. In this study, we investigate the role of Nr2f1 in oligodendrocyte lineage cells within the adult dentate gyrus (DG) using a panel of genetically engineered mouse models, including Nr2f1-heterozygous (Nr2f1-Het), knock-in Nr2f1-E397* mutant and inducible conditional knockout in the Ascl1-lineage (Nr2f1-icKOAscl1). Through gold-standard neuroanatomical approaches by immunofluorescence and confocal microscopy, we examined Nr2f1 expression in relation to key stage-specific oligodendroglial markers. Our analyses reveal a dynamic expression pattern of Nr2f1 during the early stages of oligodendrocyte differentiation, suggesting that Nr2f1 may modulate the commitment and maturation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs). Notably, Nr2f1-Het mice exhibit the most dramatic reduction in oligodendrocyte populations, highlighting a critical dosage-dependent effect of Nr2f1 on oligodendrogenesis. These findings provide a conceptual framework for understanding how altered Nr2f1 dosage might contribute to oligodendroglial dysfunctions in BBSOAS. Future investigations will aim to delineate the downstream molecular pathways of Nr2f1, potentially unveiling novel therapeutic targets for ameliorating white matter deficits associated with BBSOAS and related neurodevelopmental disorders.

Il recettore nucleare NR2F1 (noto anche come COUP-TFI) è un fattore di trascrizione che regola processi fondamentali dello sviluppo del sistema nervoso, tra cui l'arealizzazione della corteccia in diverse aree funzionali e il differenziamento neuronale. Mutazioni a carico del gene NR2F1 sono alla base della sindrome di Bosch-Boonstra-Schaaf con Atrofia Ottica (BBSOAS), un raro disturbo del neurosviluppo caratterizzato da disabilità intellettiva, deficit visivi, ipotonia e anomalie nella mielinizzazione. In questo studio, il ruolo di Nr2f1 è stato studiato nelle cellule del lignaggio degli oligodendrociti nel giro dentato ippocampale, utilizzando diversi modelli murini geneticamente modificati, tra cui topi eterozigoti per Nr2f1 (Nr2f1-Het), topi knock-in portatori di una mutazione umana (Nr2f1-E397*) e topi con delezione condizionale inducibile nel lignaggio Ascl1 (Nr2f1-icKOAscl1). Utilizzando metodologie neuroanatomiche, quali reazioni multiple di immunofluorescenza e microscopia confocale, abbiamo analizzato l'espressione di Nr2f1 in relazione a marcatori specifici delle diverse fasi della maturazione degli oligodendrociti. I dati ottenuti evidenziano che Nr2f1 è abbondante nelle fasi iniziali del differenziamento degli oligodendrociti, suggerendo un possibile ruolo di Nr2f1 nella specificazione e nella maturazione dei precursori degli oligodendrociti (OPCs). In modo interessante, i topi Nr2f1-Het mostrano una drastica riduzione degli oligodendrociti ippocampali, sottolineando un effetto di Nr2f1 sull'oligodendrogenesi in maniera dose-dipendente. Questi dati forniscono un quadro concettuale utile per comprendere come l'alterazione del dosaggio di Nr2f1 possa contribuire a disfunzioni di questa popolazione gliale nella sindrome BBSOAS. Studi futuri saranno volti a delineare le vie molecolari a valle di Nr2f1, con l'obiettivo di identificare nuovi potenziali target terapeutici per contrastare i deficit della sostanza bianca associati alla BBSOAS e ad altri disturbi del neurosviluppo.