Breast cancer (BC) is the most frequently diagnosed cancer in women worldwide, characterized by high biological and clinical heterogeneity. For this thesis, we used patient-derived organoids (PDOs) as an experimental model. These represent an excellent research strategy in oncology, as they allow for an accurate three-dimensional representation of the architecture of the original tumor. The PDOs were derived and maintained in culture for several weeks, after which their structural and phenotypic composition was characterized. In particular, this study focused on a subgroup of tumors expressing low levels of HER2. We conducted pharmacological assays to evaluate the behavior of PDOs in response to molecular target drugs used in clinical practice. Additionally, we investigated the presence of a persistent cell subpopulation that is tolerant to treatment and capable of regrowth upon its discontinuation. The organoids exhibited heterogeneity in their response to treatment, with notable sensitivity to the action of lapatinib, an inhibitor of both HER2 and EGFR. A mutational analysis and transcriptional profiling, aimed at better understanding the mechanisms of resistance and persistence, are currently underway. In conclusion, this experimental model has demonstrated its potential for the preclinical study of breast carcinoma and the development of personalized therapies.
Il carcinoma mammario rappresenta il tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne a livello globale, caratterizzato da un'elevata eterogeneità biologica e clinica. Per questa tesi, abbiamo utilizzato organoidi derivati da pazienti come modello sperimentale (PDO). Questi rappresentano un’ottima strategia di ricerca in ambito oncologico in quanto permettono di ottenere un’accurata rappresentazione tridimensionale di quella che è l’architettura del tumore originario. I PDO sono stati derivati e tenuti in coltura per diverse settimane, a seguito delle quali ne è stata caratterizzata la composizione strutturale e fenotipica. In particolare, questo studio è stato focalizzato su un sottogruppo di tumori esprimenti bassi livelli di HER2. Abbiamo condotto dei saggi farmacologici per valutare il comportamento dei PDO in risposta a farmaci a bersaglio molecolare usati nella pratica clinica. É stata inoltre studiata la presenza di una sottopopolazione cellulare persistente, tollerante al trattamento ed in grado di ricrescere a seguito della sua sospensione. Gli organoidi hanno mostrato un’eterogeneità nella risposta al trattamento, con una particolare sensibilità all’azione del lapatinib, un inibitore sia di HER2 che di EGFR. Un’analisi mutazionale e dei profili trascrizionali, al fine di comprendere al meglio i meccanismi di resistenza/persistenza, è attualmente in corso. In conclusione, questo modello sperimentale ha mostrato le potenzialità per lo studio preclinico del carcinoma mammario e lo sviluppo di terapie personalizzate.
Patient-derived organoids of breast cancer: phenotypical and functional characterization
MIGLIO, MARTINA
2023/2024
Abstract
Il carcinoma mammario rappresenta il tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne a livello globale, caratterizzato da un'elevata eterogeneità biologica e clinica. Per questa tesi, abbiamo utilizzato organoidi derivati da pazienti come modello sperimentale (PDO). Questi rappresentano un’ottima strategia di ricerca in ambito oncologico in quanto permettono di ottenere un’accurata rappresentazione tridimensionale di quella che è l’architettura del tumore originario. I PDO sono stati derivati e tenuti in coltura per diverse settimane, a seguito delle quali ne è stata caratterizzata la composizione strutturale e fenotipica. In particolare, questo studio è stato focalizzato su un sottogruppo di tumori esprimenti bassi livelli di HER2. Abbiamo condotto dei saggi farmacologici per valutare il comportamento dei PDO in risposta a farmaci a bersaglio molecolare usati nella pratica clinica. É stata inoltre studiata la presenza di una sottopopolazione cellulare persistente, tollerante al trattamento ed in grado di ricrescere a seguito della sua sospensione. Gli organoidi hanno mostrato un’eterogeneità nella risposta al trattamento, con una particolare sensibilità all’azione del lapatinib, un inibitore sia di HER2 che di EGFR. Un’analisi mutazionale e dei profili trascrizionali, al fine di comprendere al meglio i meccanismi di resistenza/persistenza, è attualmente in corso. In conclusione, questo modello sperimentale ha mostrato le potenzialità per lo studio preclinico del carcinoma mammario e lo sviluppo di terapie personalizzate.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/163675