Reprogramming Tumour Associated Macrophages through HPGDS/PGD2 pathway

This study investigates the role of hematopoietic prostaglandin D2 synthase (HPGDS), a glutathione-S-transferase that catalyses the conversion of PGH2 (prostaglandin H2) to PGD2 (prostaglandin D2), which binds to the G-protein coupled receptors DP1 and DP2. We focused on the impact of HPGDS in tumour-associated macrophages (TAMs) within the tumour microenvironment (TME), particularly its contribution to immunotherapy resistance. Using melanoma and hepatocellular carcinoma (HCC) models, we identified HPGDS as the only gene of the arachidonic acid pathway overexpressed in non-responder patients to immune checkpoint blockade (ICB) therapy. HPGDS is overexpressed in a cluster of immunosuppressive TAMs. In both in vitro and in vivo experiments, we tried to inhibit HPGDS, or its downstream receptors, and we observed a significant reduction in tumour size and weight, a normalization of tumour vasculature and a decrease in metastasis. These effects resulted from re-educating immunosuppressive TAMs into a more anti-tumoral and pro-inflammatory state, enabling the recruitment and activation of CD8+ T cells and thereby boosting anti-tumour immunity. The re-education of macrophages also improved the response to αPD1 therapy, overcoming immunotherapy resistance. Our findings suggest that targeting HPGDS or DP1/DP2 receptors could provide a novel therapeutic strategy to overcome immunotherapy resistance, boost anti-tumour immune responses, and promote TME normalization.

Questo studio indaga il ruolo della hematopoietic prostaglandin D2 synthase (HPGDS), una glutation-S transferasi che catalizza la conversione di PGH2 (prostaglandina H2) in PGD2 (prostaglandina D2), che si lega ai recettori accoppiati a proteine G DP1 e DP2. Ci siamo focalizzati sull’impatto che HPGDS ha sui tumour associated macrophages (TAMs) all’interno del microambiente tumorale (TME), in particolare sul suo contributo alla resistenza ad immunoterapia. Utilizzando come modelli oncologici il melanoma e il carcinoma epatocellulare (HCC), abbiamo identificato HPGDS come l’unico gene della via dell’acido arachidonico la cui espressione non è modulata in pazienti resistenti all’immunoterapia. HPGDS è espresso in un cluster di TAM immunosoppressivi. In esperimenti condotti sia in vitro che in vivo, abbiamo inibito HPGDS o i recettori a valle, ottenendo una riduzione significativa del tumore, la normalizzazione della vasculatura tumorale e una diminuzione delle metastasi. Questi effetti sono dovuti alla ripolarizzazione dei TAMs immunosoppressivi verso un fenotipo antitumorale e pro-infiammatorio, che ha facilitato il reclutamento e l’attivazione dei linfociti T CD8+, potenziando l’immunità antitumorale. La ripolarizzazione dei macrofagi ha anche migliorato la risposta alla terapia con αPD1, superando la resistenza all’immunoterapia. I risultati ottenuti suggeriscono che inibire HPGDS o i recettori DP1/DP2 potrebbe fornire una nuova strategia terapeutica per superare la resistenza all’immunoterapia, potenziare le risposte immunitarie antitumorali e promuovere la normalizzazione del TME.