TFEB regola il metabolismo del glucosio e il comportamento pro-tumorale nei fibroblasti

The tumor microenvironment is a complex system where tumor cells interact with various cell types, including fibroblasts, immune cells and endothelial cells, that influence tumor growth and responses to therapy. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) support tumor progression in multiple ways, in particular providing metabolites which fuel cancer cell metabolism. Transcription factor EB (TFEB) emerges as an important player in the regulation of homeostasis and plasticity. TFEB is involved in critical processes such as autophagy, lysosomal biogenesis, energy metabolism, essential for survival, proliferation and differentiation in various cellular contexts. In this study we screened 4 cell lines of human fibroblasts for TFEB expression and demonstrated that the 522 fibroblast cell line, that derives from breast, was the most glycolytic and expressed high level of TFEB. TFEB silencing in 522 cells led to a significant decrease in glycolytic activity and to reduction in lactate release, accompanied by downregulation of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT4. Furthermore, co-culture of B-549 breast cancer cell line with 522 fibroblasts induced an increase in cancer cells proliferation, adhesion and migration rates. These effects were attenuated when cancer cells were co-cultured with fibroblasts silenced for TFEB. These data suggest that TFEB inhibition may reduce the pro-tumoral role of fibroblasts by interfering with glucose metabolism and lactate release.

Il microambiente tumorale è un sistema complesso in cui le cellule tumorali interagiscono con vari tipi di cellule, tra cui fibroblasti, cellule immunitarie e cellule endoteliali, influenzando la crescita del tumore e le risposte alla terapia. I fibroblasti associati al cancro (CAF) supportano la progressione tumorale in vari modi, in particolare fornendo metaboliti che alimentano il metabolismo delle cellule tumorali. Il fattore di trascrizione EB (TFEB) emerge come un attore importante nella regolazione dell'omeostasi cellulare e della plasticità. TFEB è coinvolto in processi critici come l'autofagia, la biogenesi lisosomiale e il metabolismo energetico, essenziali per la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione in diversi contesti cellulari. In questo studio abbiamo analizzato l'espressione di TFEB in quattro linee cellulari di fibroblasti umani e abbiamo dimostrato che la linea di fibroblasti mammari più glicolitica, 522, esprimeva alti livelli di TFEB. Il silenziamento di TFEB nelle cellule 522 ha portato a una significativa diminuzione dell'attività glicolitica e a una riduzione del rilascio di lattato, accompagnata dalla downregolazione dei trasportatori di monocarbossilati MCT1 e MCT4. Inoltre, la co-coltura della linea cellulare di cancro al seno B-549 con fibroblasti 522 ha indotto un aumento della proliferazione, dell'adesione e della migrazione delle cellule tumorali. Questi effetti sono stati attenuati quando le cellule tumorali sono state co-coltivate con fibroblasti sottoposti a silenziamento di TFEB. Questi dati suggeriscono che l'inibizione di TFEB possa ridurre il ruolo pro-tumorale dei fibroblasti interferendo con il metabolismo del glucosio e il rilascio di lattato.