Anomalie controverse del miocardio: studio genetico del ventricolo sinistro non compattato (LVNC)

Left ventricular noncompaction (LVNC) is a myocardial wall alteration in which the left ventricular wall has prominent trabeculations, a thin compact layer, and deep intertrabecular recesses in communication with the ventricular cavity. The nature of LVNC has often been a subject of debate, particularly whether it should be considered a primary cardiomyopathy of genetic origin or a phenotypic trait that may occur in isolation or in association with other conditions, both cardiac and noncardiac. LVNC is known to have a heterogeneous genetic basis, and when it coexists with left ventricular dysfunction, dilatation, or hypertrophy, the genetic causes may overlap with those of other cardiomyopathies, making its interpretation more complex. In this study, 25 patients with LVNC were analyzed by next-generation Ion Torrent™ sequencing, which detected genetic variants in 13 individuals. Fourteen mutations were identified in 9 different genes, including TTN, MYH7, CTNNA3, DSG2, FLNC, JPH2, NKX2-6, TNNC1 and JUP, involved in sarcomere function and cardiac signal transport. The TTN gene showed the most variants, four in total, with one found in two unrelated patients. According to ACMG criteria, the variants were classified into one pathogenic, seven probably pathogenic and five of uncertain significance (VUS). Some patients also had dilated cardiomyopathy (DCM), confirming the possible association between these two conditions, while others showed cardiac conditions such as atrial fibrillation or ventricular tachycardia. The results underscore the importance of genetic testing in all patients with LVNC, including isolated cases, and demonstrate how the identification of a mutation in a patient can help predict a possible evolution of the phenotype and guide targeted familial screening, facilitating early diagnosis and clinical management, although the role of environmental factors combined with genetic predisposition is evident.

Il ventricolo sinistro non compattato (LVNC) è un’alterazione della parete miocardica, in cui la parete del ventricolo sinistro presenta trabecolazioni prominenti, un sottile strato compatto e profondi recessi intertrabecolari in comunicazione con la cavità ventricolare. La natura dell’LVNC è stata spesso oggetto di discussione, in particolare sulla possibilità di considerarla una cardiomiopatia primaria di origine genetica o un tratto fenotipico che può manifestarsi isolatamente o in associazione ad altre condizioni, sia cardiache che non cardiache. È noto che la LVNC abbia una base genetica eterogenea e, quando coesiste con disfunzione, dilatazione o ipertrofia del ventricolo sinistro le cause genetiche possono sovrapporsi a quelle di altre cardiomiopatie, rendendo più complessa la sua interpretazione. In questo studio, sono stati analizzati 25 pazienti con LVNC mediante sequenziamento di nuova generazione Ion Torrent™ che ha rilevato varianti genetiche in 13 individui. Sono stati identificate 14 mutazioni in 9 geni diversi, tra cui TTN, MYH7, CTNNA3, DSG2, FLNC, JPH2, NKX2-6, TNNC1 e JUP, coinvolti nella funzionalità del sarcomero e nel trasporto di segnale cardiaco. Il gene TTN ha mostrato il maggior numero di varianti, quattro in totale, con una trovata in due pazienti non imparentati. Secondo i criteri ACMG, le varianti sono state classificate in una patogenetica, sette probabilmente patogenetiche e cinque di significato incerto (VUS). Alcuni pazienti presentavano anche cardiomiopatia dilatativa (DCM), confermando la possibile associazione tra queste due condizioni, mentre altri mostrano condizioni cardiache come fibrillazione atriale o tachicardia ventricolare. I risultati sottolineano l’importanza del test genetico in tutti i pazienti con LVNC, compresi i casi isolati, e dimostrano come l’identificazione di una mutazione in un paziente possa aiutare a prevedere una possibile evoluzione del fenotipo e guidare uno screening familiare mirato, facilitandone la diagnosi precoce e la gestione clinica, anche se è evidente il ruolo di fattori ambientali combinati alla predisposizione genetica.