Il silenziamento del recettore Toll-like (TLR)2 compromette il potenziale tumorigenico nelle cellule di cancro al seno

Breast cancer (BC) is the most common malignancy in the female population, with an increasing global incidence. Despite advances in therapies and diagnostics, treatment resistance, often driven by the presence of cancer stem cells (CSCs), remains a significant challenge. CSCs are a subpopulation of cells characterized by self-renewal, differentiation, and resistance to conventional therapies, contributing to tumor progression and metastasis. In the past years the group of Prof. Cavallo identified Toll-like Receptor 2 (TLR2) as a molecule overexpressed in HER2+ and triple negative breast CSCs that plays a key role in their self-renewal and survival. To thoroughly characterize the role of TLR2 in breast cancer progression, in this study I investigated the effects induced by its silencing using short hairpin RNA (shRNA) in 4T1 (triple-negative) and TUBO (HER2+) breast cancer cell lines. Our findings demonstrate that TLR2 silencing reduces cell proliferation and tumorsphere formation, highlighting its critical role in maintaining the stem-like phenotype of CSCs. Additionally, TLR2 silencing decreases angiogenesis, promotes an immunocompetent tumor microenvironment (with increased cytotoxic T cells and M1 macrophages), and enhances the efficacy of doxorubicin treatment both in vitro and in vivo. The results suggest that TLR2 promotes tumor growth and chemotherapy resistance primarily through cancer cell-intrinsic mechanisms, supporting the CSC phenotype and modulating the tumor microenvironment. These findings underscore the therapeutic potential of TLR2 inhibition and pave the way for further development of TLR2-targeted strategies to overcome treatment resistance and improve clinical outcomes in patients with aggressive breast cancer.

Il carcinoma della mammella (BC) è la neoplasia più comune nella popolazione femminile, con un'incidenza globale in aumento. Nonostante i progressi nelle terapie e nelle diagnostiche, la resistenza ai trattamenti, spesso guidata dalla presenza di cellule staminali tumorali (CSCs), rimane una sfida significativa. Le CSCs sono una sottopopolazione di cellule caratterizzate da auto-rinnovamento, differenziazione e resistenza alle terapie convenzionali, contribuendo alla progressione tumorale e alla metastatizzazione. Negli ultimi anni, il gruppo del Prof. Cavallo ha identificato il recettore Toll-like 2 (TLR2) come una molecola sovraespressa nelle CSCs di tumori HER2+ e triplo negativo, con un ruolo chiave nel loro auto-rinnovamento e sopravvivenza. Per caratterizzare a fondo il ruolo di TLR2 nella progressione del carcinoma mammario, in questo studio ho analizzato gli effetti indotti dal suo silenziamento mediante RNA a forcina corta (shRNA) nelle linee cellulari 4T1 (triplo negativo) e TUBO (HER2+). I nostri risultati dimostrano che il silenziamento di TLR2 riduce la proliferazione cellulare e la formazione di sfere tumorali, evidenziando il suo ruolo critico nel mantenimento del fenotipo staminale delle CSCs. Inoltre, il silenziamento di TLR2 diminuisce l'angiogenesi, promuove un microambiente tumorale immunocompetente (con un aumento di linfociti T citotossici e macrofagi M1) e migliora l'efficacia del trattamento con doxorubicina sia in vitro che in vivo. I risultati suggeriscono che TLR2 promuove la crescita tumorale e la resistenza alla chemioterapia principalmente attraverso meccanismi intrinseci alle cellule tumorali, supportando il fenotipo CSC e modulando il microambiente tumorale. Questi dati evidenziano il potenziale terapeutico dell'inibizione di TLR2 e aprono la strada allo sviluppo di strategie mirate contro TLR2 per superare la resistenza ai trattamenti e migliorare gli esiti clinici nei pazienti affetti da tumori mammari aggressivi.