the role of iron in tumor progression between cellular metabolism and epigenetics

Iron is an essential cofactor for cell basic function, but its excess has been associated with pathological condition. In particular, iron plays a crucial role in tumor development and progression, influencing processes such as cell proliferation, metastasis, and oxidative stress. The relationship between iron and cancer is well- documented across multiple cancer types, including those analyzed in this thesis. The first study examines how iron-loaded cancer-associated fibroblasts in prostate cancer can induce an immunosuppressive microenvironment and predict an unfavorable clinical outcome. These fibroblasts secrete factors that recruit suppressive immune cells creating a favorable environment for tumor growth. The second research explains the mechanisms underlying iron-related colorectal cancer. The latter plays a crucial role in regulating the reactivation of telomerase, an enzyme capable of rendering cancer cells immortal. The final paper focuses on ferritinophagy, a process by which iron stored in ferritin is released to release bioactive iron. The latter is relevant in pancreatic carcinoma and is mediated by the selective autophagy adaptor NCOA4. The activation of ferritin-mediated autophagy by this protein is essential to maintain the availability of iron, which is used for the synthesis of iron-sulfur cluster-containing proteins, supporting tumor growth and proliferation. Conclusively, these findings suggest that iron accumulation plays a crucial role in tumor progression, influencing both cellular metabolism and epigenetic modifications. This work aims at providing iron as a potential therapeutic target in cancer, paving the way for future studies and potential clinical applications.

Il ferro è un cofattore essenziale per le funzioni cellulari di base, ma il suo eccesso è stato associato a condizioni patologiche. In particolare, il ferro svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione tumorale, influenzando processi come la proliferazione cellulare, la metastasi e lo stress ossidativo. La relazione tra ferro e cancro è ben documentata in diversi tipi di tumore, inclusi quelli analizzati in questa tesi. Il primo studio esamina come i fibroblasti associati al cancro, caricati di ferro, nel carcinoma prostatico possano indurre un microambiente immunosoppressivo e prevedere un esito clinico sfavorevole. Questi fibroblasti secernono fattori che reclutano cellule immunosoppressive, creando un ambiente favorevole alla crescita tumorale. Il secondo studio analizza i meccanismi alla base del cancro del colon-retto correlati al ferro. In particolare, il ferro gioca un ruolo cruciale nella regolazione della riattivazione della telomerasi, un enzima capace di rendere immortali le cellule tumorali. L’ultimo studio si concentra sulla ferritinofagia, un processo attraverso il quale il ferro immagazzinato nella ferritina viene rilasciato sotto forma di ferro bioattivo. Questo meccanismo è particolarmente rilevante nel carcinoma pancreatico ed è mediato dall’adattatore selettivo dell'autofagia NCOA4. L'attivazione dell'autofagia mediata dalla ferritina da parte di questa proteina è essenziale per mantenere la disponibilità di ferro, necessario per la sintesi di proteine contenenti cluster ferro-zolfo, supportando così la crescita e la proliferazione tumorale. In conclusione, questi risultati suggeriscono che l'accumulo di ferro svolge un ruolo cruciale nella progressione tumorale, influenzando sia il metabolismo cellulare che le modifiche epigenetiche. Questo lavoro si propone di identificare il ferro come un potenziale bersaglio terapeutico nel trattamento del cancro, aprendo la strada a futuri studi e possibili applicazioni cliniche.