Vitamina D e Medicina Personalizzata

Vitamin D through its VDR receptor exerts a broad-spectrum hormonal function, with genomic, metabolic and calcium homeostasis control action. Vitamin D deficiency and the complications associated with it are a serious public health problem globally, and to understand the causes it is necessary to analyze not only the genetic component but also the environmental one. Studies on the administration of vitamin D to correct or prevent the pathologies associated with its deficiency have described results that are often not homogeneous or conflicting, due to a great variability of individual response. In fact, the efficacy of the hormone requires a good expression of the VDR and adequate access of this transcription factor to the portions of chromatin that contain the target genes, and these elements are regulated in a complex way, very often by epigenetic mechanisms. This thesis aims to highlight how a personalized medicine approach is necessary to understand the causes of vitamin D deficiency and optimize the administration protocol. In support of this principle, some experimental examples are described that demonstrate how both the risk of hypovitaminosis, with a view to prevention, and the response to vitamin D, with a view to cure, can be individually characterized, in order to make treatment more effective. In the first part, this thesis focuses on personalized prevention medicine. The results of three articles investigating the polymorphisms (SNPs) of three proteins fundamental for vitamin D activity are described: the VDR receptor, the vitamin D transport protein in the bloodstream (VDBP) and the biosynthetic enzyme CYP2R1. All publications highlight a correlation between certain genetic combinations of polymorphisms and low vitamin D levels measured in the individuals recruited in the study. Since different populations are analyzed in these studies (Greece, Ethiopia, Denmark), the impact of personal genetic variability on vitamin D deficiency acquires a general value, and suggests the usefulness of preventive screening, as subjects with a certain genetic predisposition can benefit from personalized vitamin D supplementation. A second part of this paper describes three studies that show, through different analyses on blood cells, how sensitivity to vitamin D can be assessed for each individual patient, in order to personalize treatment. In fact, the parameters that can be proposed in the clinic to determine individual sensitivity and lay the foundations for personalized medicine are sought. 25(OH)D3 levels are combined with several parameters: a first study investigates the correlation with parathyroid hormone concentration and chromatin accessibility analysis results, a second study with transcriptomics data, and a third study with inflammatory cytokine levels and vitamin D target gene expression. Considering the worldwide spread of vitamin D deficiency and the wide therapeutic window for its supplementation, the studies analyzed demonstrate the great advantage of an approach that considers the specific genetic makeup of the patient. The concept of a personal vitamin D response index is discussed, and it is desirable that in the future medicine will be guided by a patient's genetic and epigenetic background to calculate an optimal daily intake of vitamin D.

La vitamina D mediante il suo recettore VDR esercita una funzione ormonale ad ampio spettro, con azione genomica, metabolica e di controllo dell’omeostasi del calcio. La carenza di vitamina D e le complicanze ad essa associate sono un grave problema di salute pubblica a livello globale, e per comprenderne le cause si devono analizzare oltre alla componente genetica anche quella ambientale. Gli studi sulla somministrazione di vitamina D per correggere o prevenire le patologie associate alla sua carenza hanno descritto risultati spesso non omogenei o contrastanti, a causa di una grande variabilità di risposta individuale. Infatti l’efficacia dell’ormone richiede una buona espressione del VDR ed un adeguato accesso di tale fattore trascrizionale alle porzioni di cromatina che contengono i geni bersaglio, e questi elementi sono regolati in maniera complessa, molto spesso mediante meccanismi epigenetici. Questa tesi vuole evidenziare come un approccio di medicina personalizzata sia necessario per comprendere le cause di carenza di vitamina D ed ottimizzare il protocollo di somministrazione. A supporto di questo principio, vengono descritti alcuni esempi sperimentali che dimostrano come si possa caratterizzare individualmente sia il rischio di ipovitaminosi, in un’ottica di prevenzione, sia la risposta alla vitamina D, in un’ottica di cura, in modo da rendere più efficace il trattamento. Nella prima parte questa tesi si concentra sulla medicina personalizzata di prevenzione. Sono descritti i risultati di tre articoli che indagano i polimorfismi (SNPs) di tre proteine fondamentali per l’attività della vitamina D: il recettore VDR, la proteina di trasporto della vitamina D nel circolo sanguigno (VDBP) e l’enzima biosintetico CYP2R1. Tutte le pubblicazioni evidenziano una correlazione tra alcune combinazioni genetiche di polimorfismo ed i bassi livelli di vitamina D misurati negli individui reclutati nello studio. Poiché’ in questi studi vengono analizzate popolazioni differenti (Grecia, Etiopia, Danimarca), l’impatto della variabilità genetica personale sul deficit di vitamina D acquisisce un valore generale, e suggerisce l’utilità di uno screening a scopo preventivo, in quanto i soggetti con una certa predisposizione genetica possono trarre beneficio da una integrazione personalizzata con vitamina D. Una seconda parte di questo elaborato descrive tre studi che mostrano, attraverso diverse analisi su cellule del sangue, come si possa valutare la sensibilità alla vitamina D per ogni singolo paziente, allo scopo di personalizzare il trattamento. Vengono infatti cercati i parametri che possono essere proposti in clinica per determinare la sensibilità individuale e porre le basi per una medicina personalizzata. I livelli di 25(OH)D3 sono combinati con diversi parametri: un primo studio indaga la correlazione con la concentrazione di paratormone e con i risultati dell’analisi di accessibilità della cromatina, un secondo studio con dati di trascrittomica, ed un terzo studio con i livelli di citochine infiammatorie e l’espressione di geni bersaglio della vitamina D. Considerando la diffusione mondiale del deficit di vitamina D e l’ampia finestra terapeutica per la sua integrazione, gli studi analizzati dimostrano il grande vantaggio di un approccio che consideri il corredo genetico specifico del paziente. Viene illustrato il concetto di un indice di risposta personale alla vitamina D, ed è auspicabile che in futuro la medicina venga guidata dal background genetico ed epigenetico di un paziente per calcolare un’assunzione giornaliera ottimale di vitamina D.