Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by synovitis (the inflammation of the synovial membrane of the joints) and erosion of bones and cartilage, resulting, in the most common cases, in chronic pain, but in more severe cases joint deformity and disability may also be noted. There are currently therapies to counteract the progression of the disease, but they have numerous side effects: it is therefore urgent to find a safer and equally effective treatment strategy. Since the "hygiene hypothesis" was proposed in 1989, numerous studies have highlighted the beneficial effect that helminth infections (commonly known as parasites worms) have on the incidence of some autoimmune diseases, including RA. The three analyzed studies address the therapeutic potential of T. spiralis, analyzing different proteins extracted from the excretory and secretory (ES) products secreted by the larvae of the parasite, describing how the immune system is modulated. The first article explores the effect of T.spiralis infection and treatment with ES products on M1 and M2 macrophages, normally infiltrated into the joints of affected patients, and on osteoclasts, mainly responsible for bone and joint resorption, using in vivo and in vitro models. The results showed that both T. spiralis and its ES contributed to lowering immune instability, rebalancing the ratio between pro- and anti-inflammatory macrophages, and reducing the damage of the disease, decreasing the number of osteoclasts in the tissues. The second article focuses on a specific ES product, T. spiralis paramyosin (Ts-Pmy), and its role in the differentiation of CD4+ T cells, using a murine animal model called CIA (Collagen Induced Arthritis): the loss of CD4+ T cell homeostasis is one of the factors that contributes to the development of RA. This is accompanied by in vitro analyses to specifically determine the differentiation into Th1 and Th17 (helper T cells), which play a role in the pro-inflammatory response. The results show how Ts-Pmy improves the effects of arthritis in mice by inhibiting differentiation into Th1 and Th17, especially following prophylactic administration, and by stimulating the production of T-reg cells, which modulate the suppression of immune reactions. The last analyzed paper investigates the action of another ES product, recombinant protein 43 (Tsp43), in a mouse model called BC-II (mice with arthritis induced by bovine collagen type 2), similar to the previous one. Tsp43, in vitro, has been shown to be able to increase the expression of an enzyme, called IDO, in dendritic cells (DC), responsible for the metabolism of tryptophan to which CD4+ T cells are particularly sensitive. In vivo analyses demonstrated how Tsp43 had beneficial effects in diseased mice, reducing joint damage, the secretion of pro-inflammatory interleukins and the proliferation rate of CD4+ cells, whose apoptotic activity was simultaneously increased. The analyzed proteins can be considered valid candidates for further research in vitro, in order to explore more in depth the mechanisms through which ES products produce their effects, and in vivo, in order to verify the presence of any side effects and design new therapeutic strategies for the treatment of RA.
L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmunitaria caratterizzata da sinovite (infiammazione della membrana sinoviale delle articolazioni) ed erosione di ossa e cartilagine, con conseguente dolore cronico, nei casi più comuni, ma nei casi più gravi si possono notare anche deformità articolare e disabilità. Attualmente esistono delle terapie per contrastare il progredire della malattia, ma presentano numerosi effetti collaterali: urge, dunque, trovare una strategia di trattamento più sicura ed altrettanto efficace. Da quando è stata proposta la teoria dell’igiene nel 1989, numerosi studi hanno evidenziato l’effetto benefico che le infezioni di elminti (noti comunemente come parassiti vermiformi) hanno sull’incidenza di alcune malattie autoimmuni, tra cui l’AR. I tre studi analizzati trattano il potenziale terapeutico di T. spiralis, analizzando diverse proteine estratte dai prodotti secretori ed escretori (ES) secreti dalle larve del parassita, descrivendo come il sistema immunitario viene modulato. Il primo articolo esplora l’effetto dell’infezione di T.spiralis e del trattamento con prodotti ES sui macrofagi M1 ed M2, normalmente infiltrati nelle articolazioni dei pazienti affetti, e sugli osteoclasti, principali responsabili del riassorbimento osseo e articolare, utilizzando modelli in vivo ed in vitro. I risultati hanno mostrato che tanto T. spiralis quanto i suoi ES hanno contribuito ad abbassare l’instabilità immunitaria, ribilanciando il rapporto tra macrofagi pro- e anti-infiammatori, e ridurre i danni della malattia, diminuendo il numero di osteoclasti nei tessuti. Il secondo articolo si concentra invece su uno specifico prodotto ES, la paramiosina di T. spiralis (Ts-Pmy), e il suo ruolo nella differenziazione delle cellule T CD4+, utilizzando un modello animale murino chiamato CIA (Collagen Induced Arthritis): la perdita dell’omeostasi delle cellule T CD4+ è uno dei fattori che contribuisce allo sviluppo dell’AR. A questo si accompagnano analisi in vitro per determinare, nello specifico, la differenziazione in Th1 e Th17 (cellule T helper), che hanno ruolo nella risposta pro-infiammatoria. I risultati mostrano come la Ts-Pmy migliori gli effetti dell’artrite nei topi inibendo la differenziazione in Th1 e Th17, soprattutto a seguito di somministrazione profilattica, e stimolando la produzione di cellule T-reg, modulatrici della soppressione delle reazioni immunitarie. L’ultimo lavoro analizzato indaga l’azione di un altro prodotto ES, la proteina ricombinante 43 (Tsp43), in un modello murino chiamato BC-II (topi con artrite indotto da collagene bovino di tipo 2), simile al precedente. Tsp43, in vitro, si è mostrato in grado di incrementare l’espressione di un enzima, chiamato IDO, nelle cellule dendritiche (DC), responsabile del metabolismo del triptofano a cui le cellule T CD4+ sono particolarmente sensibili. Le analisi in vivo hanno dimostrato come Tsp43 abbia avuto effetti benefici nei topi malati, riducendo i danni articolari, la secrezione di interleuchine pro-infiammatorie e il tasso di proliferazione delle cellule CD4+, la cui attività apoptotica è parallelamente aumentata. Le proteine che sono state analizzate possono essere considerate dei validi candidati per ulteriori ricerche in vitro, in modo da esplorare più in profondità i meccanismi tramite cui i prodotti ES sortiscono i loro effetti, e in vivo, in modo da verificare la presenza di eventuali effetti collaterali e ideare nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell’AR.
Il ruolo delle proteine di Trichinella spiralis nella modulazione dell'artrite reumatoide
BEDINO, SEBASTIANO
2023/2024
Abstract
L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmunitaria caratterizzata da sinovite (infiammazione della membrana sinoviale delle articolazioni) ed erosione di ossa e cartilagine, con conseguente dolore cronico, nei casi più comuni, ma nei casi più gravi si possono notare anche deformità articolare e disabilità. Attualmente esistono delle terapie per contrastare il progredire della malattia, ma presentano numerosi effetti collaterali: urge, dunque, trovare una strategia di trattamento più sicura ed altrettanto efficace. Da quando è stata proposta la teoria dell’igiene nel 1989, numerosi studi hanno evidenziato l’effetto benefico che le infezioni di elminti (noti comunemente come parassiti vermiformi) hanno sull’incidenza di alcune malattie autoimmuni, tra cui l’AR. I tre studi analizzati trattano il potenziale terapeutico di T. spiralis, analizzando diverse proteine estratte dai prodotti secretori ed escretori (ES) secreti dalle larve del parassita, descrivendo come il sistema immunitario viene modulato. Il primo articolo esplora l’effetto dell’infezione di T.spiralis e del trattamento con prodotti ES sui macrofagi M1 ed M2, normalmente infiltrati nelle articolazioni dei pazienti affetti, e sugli osteoclasti, principali responsabili del riassorbimento osseo e articolare, utilizzando modelli in vivo ed in vitro. I risultati hanno mostrato che tanto T. spiralis quanto i suoi ES hanno contribuito ad abbassare l’instabilità immunitaria, ribilanciando il rapporto tra macrofagi pro- e anti-infiammatori, e ridurre i danni della malattia, diminuendo il numero di osteoclasti nei tessuti. Il secondo articolo si concentra invece su uno specifico prodotto ES, la paramiosina di T. spiralis (Ts-Pmy), e il suo ruolo nella differenziazione delle cellule T CD4+, utilizzando un modello animale murino chiamato CIA (Collagen Induced Arthritis): la perdita dell’omeostasi delle cellule T CD4+ è uno dei fattori che contribuisce allo sviluppo dell’AR. A questo si accompagnano analisi in vitro per determinare, nello specifico, la differenziazione in Th1 e Th17 (cellule T helper), che hanno ruolo nella risposta pro-infiammatoria. I risultati mostrano come la Ts-Pmy migliori gli effetti dell’artrite nei topi inibendo la differenziazione in Th1 e Th17, soprattutto a seguito di somministrazione profilattica, e stimolando la produzione di cellule T-reg, modulatrici della soppressione delle reazioni immunitarie. L’ultimo lavoro analizzato indaga l’azione di un altro prodotto ES, la proteina ricombinante 43 (Tsp43), in un modello murino chiamato BC-II (topi con artrite indotto da collagene bovino di tipo 2), simile al precedente. Tsp43, in vitro, si è mostrato in grado di incrementare l’espressione di un enzima, chiamato IDO, nelle cellule dendritiche (DC), responsabile del metabolismo del triptofano a cui le cellule T CD4+ sono particolarmente sensibili. Le analisi in vivo hanno dimostrato come Tsp43 abbia avuto effetti benefici nei topi malati, riducendo i danni articolari, la secrezione di interleuchine pro-infiammatorie e il tasso di proliferazione delle cellule CD4+, la cui attività apoptotica è parallelamente aumentata. Le proteine che sono state analizzate possono essere considerate dei validi candidati per ulteriori ricerche in vitro, in modo da esplorare più in profondità i meccanismi tramite cui i prodotti ES sortiscono i loro effetti, e in vivo, in modo da verificare la presenza di eventuali effetti collaterali e ideare nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell’AR.| File | Dimensione | Formato | |
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