Il ruolo e la vulnerabilità delle Drug-Tolerant Persistent cells nella resistenza ai trattamenti antitumorali

The development of drug resistance in tumors is one of the main obstacles to achieving lasting treatments. The review titled “Cancer drug-tolerant persister cells: from biological questions to clinical opportunities” examines one of the factors responsible for the development of resistance, namely the presence of DTP (Drug-Tolerant Persisters) cells, which can withstand lethal doses of drugs. DTP cells are a rare tumor subpopulation that survives without acquiring genetic mutations, relying instead on non-genetic adaptive mechanisms such as epigenetic reprogramming. DTP cells tolerate drug exposure and, after the exposure ends, resume proliferation and repopulate the tumor environment. This has a significant influence on tumor recurrence. Over time, DTP cells may acquire mutations that confer drug resistance, functioning as a reservoir from which resistant variants emerge. A particular characteristic of DTP cells is phenotypic plasticity. The ability to acquire different phenotypes allows the cells to adopt various survival strategies. Consequently, DTP cells represent a promising therapeutic target for achieving long-lasting treatments. The main research efforts have been focused on tracking and characterizing DTP cells to identify specific vulnerabilities. In particular, the study “Targeting of vulnerabilities of drug-tolerant persisters identified through functional genetics delays tumor relapse” highlights how, through genetic and pharmacological screenings, BET (Bromodomain and Extra-Terminal domain) proteins have been identified as a target to counteract DTP cells, with particularly marked efficacy against DTEP (Drug-Tolerant Expanded Persisters). BET proteins are a family of epigenetic regulators characterized by the presence of two tandem bromodomains (BD1 and BD2) that specifically bind to acetylated lysine residues on histones and transcription factors. In particular, the authors demonstrate that the use of BET protein inhibitors in combination with standard therapies enhances treatment efficacy. BET inhibition raises ROS levels to lethal amounts, reducing the expression of key redox system genes in DTP, such as GPX2 (Glutathione Peroxidase 2), ALDH3A1 (Aldehyde Dehydrogenase 3 Family Member A1), and MGST1 (Microsomal Glutathione S-Transferase 1). The study “Melanoma Persister Cells Are Tolerant to BRAF/MEK Inhibitors via ACOX1-Mediated Fatty Acid Oxidation” focuses on melanoma cells tolerant to BRAF/MEK inhibitors. The authors identify peroxisomal fatty acid oxidation as a specific metabolic vulnerability of DTP cells. In particular, targeting key enzymes of this signaling pathway, such as ACOX1 (Acyl-CoA Oxidase 1), effectively suppresses fatty acid oxidation, leading to the elimination of DTP cells. ACOX1 is the key enzyme in peroxisomal oxidation, as it catalyzes the first and rate-limiting step of β-oxidation, oxidizing acyl-CoA to enoyl-CoA. These two studies demonstrate how the combined use of drugs specific to DTP cells with standard therapies can lead to more effective treatments in cancer patients.

Lo sviluppo di resistenza ai farmaci nei tumori è una delle principali difficoltà per ottenere cure durature. La review intitolata “Cancer drug-tolerant persister cells: from biological questions to clinical opportunities” analizza uno dei fattori responsabili dello sviluppo della resistenza, ovvero la presenza delle cellule DTP (Drug-Tolerant Persisters), capaci di tollerare dosi letali di farmaci. Le cellule DTP sono una rara sottopopolazione tumorale che riesce a sopravvivere senza acquisire mutazioni genetiche, sfruttando meccanismi adattivi non genetici come la riprogrammazione epigenetica. Le cellule DTP tollerano l’esposizione ai farmaci e, dopo la fine dell’esposizione, tornano a proliferare e a ripopolare l’ambiente tumorale. Questo ha un’influenza importante nella recidiva tumorale. Col passare del tempo, le cellule DTP possono acquisire mutazioni che conferiscono resistenza farmacologica, funzionando da serbatoio da cui emergono varianti resistenti. Una caratteristica particolare delle cellule DTP è la plasticità fenotipica. L’abilità di acquisire fenotipi differenti permette alle cellule di adottare strategie diverse per sopravvivere. Conseguentemente, le cellule DTP rappresentano un promettente bersaglio terapeutico per ottenere cure durature. I principali sforzi nella ricerca sono stati focalizzati nel tracciare e caratterizzare le cellule DTP al fine di identificare specifiche vulnerabilità. In particolare, lo studio “Targeting of vulnerabilities of drug-tolerant persisters identified through functional genetics delays tumor relapse” illustra come, tramite screening genetici e farmacologici, siano state individuate le proteine BET (Bromodomain and Extra-Terminal domain) quale bersaglio per contrastare le cellule DTP, con un'efficacia particolarmente marcata contro le DTEP (Drug-Tolerant Expanded Persisters). Le proteine BET sono una famiglia di regolatori epigenetici e sono caratterizzate dalla presenza di due bromodomini in tandem (BD1 e BD2) che si legano specificamente a residui di lisina acetilata sugli istoni e a fattori di trascrizione. In particolare, gli autori dimostrano che l’impiego di inibitori delle proteine BET in combinazione con terapie standard, aumenta l’efficacia del trattamento. L'inibizione di BET aumenta i livelli di ROS a livelli letali, riducendo l'espressione di geni chiave del sistema redox nelle DTP, come GPX2 (Glutathione Peroxidase 2), ALDH3A1 (Aldehyde Dehydrogenase 3 Family Member A1) e MGST1 (Microsomal Glutathione S-Transferase 1). Lo studio intitolato “Melanoma Persister Cells Are Tolerant to BRAF/MEK Inhibitors via ACOX1-Mediated Fatty Acid Oxidation” si concentra sulle cellule del melanoma tolleranti agli inibitori di BRAF/MEK. Gli autori identificano come specifica vulnerabilità delle DTP la dipendenza dalla via metabolica di ossidazione perossisomiale degli acidi grassi. In particolare, bersagliando enzimi chiave di questa via di segnalazione, quale ACOX1 (Acyl-CoA Oxidase 1), si ottiene una efficace soppressione dell’ossidazione degli acidi grassi ed una conseguente eliminazione delle cellule DTP. ACOX1 è l'enzima chiave dell'ossidazione perossisomiale poiché catalizza la prima e limitante reazione della β-ossidazione, ossidando gli acil-CoA a enoil-CoA. Questi due studi dimostrano come l’utilizzo combinato di farmaci specifici per le cellule DTP con terapie standard possa portare a cure più efficaci nei pazienti tumorali.