Sintesi, applicazioni in ambito biologico ed estrazione da fonti naturali della Rapamicina

Over the past century, the interest of chemists and biologists in natural macrocyclic compounds has been constantly increasing, particularly in the case of macrolactones, also known as macrolides. From the first half of the 1970s onward, the first macrolactone reactions were developed. During these years, several other antibiotic substances were isolated, among which rapamycin gained a leading position due to its widening range of properties. Rapamycin is formally a macrocyclic lactone, naturally produced by the bacterium Streptomyces Hygroscopicus, and belongs to a class of metabolically stable compounds. Indeed, they are naturally occurring macrocycles resistant to metabolic processes inherent in our bodies such as oxidation, reduction, or hydrolysis; they possess independent functionalized regions that allow them, along with sufficient structural flexibility, to interact through noncovalent bonds. Their preorganized structure is the key to their biological activity, by which they can selectively bind to other molecules with minimal energy cost or promote, as in the case of rapamycin, the binding of other macromolecules through noncovalent interactions. Antifungal was the first property of rapamycin to be discovered, but over the years many additional features were discovered, including immunosuppressive and antitumoral effects. In this case, by inhibiting the activity of enzymes responsible for the proliferation of cancer cells, rapamycin promotes apoptosis, i.e., the programmed death of such cells. Furthermore, among the most recent studies on the antiviral properties of this macromolecule, its potential use as a drug against SARS-CoV-2 infection stands out. The growing interest in this particular macrolactone led many researchers to the discovery of new natural sources to be used for its production as well as, most importantly, the discovery of new and smart synthetic strategies. This thesis work therefore presents rapamycin and macrolactones in general, focusing on some of the most important synthesis strategies that have been developed for their production. In addition, the most recent synthesis methodology that has been developed for the production of rapamycin, i.e., Ley's synthesis, is discussed in detail, starting with an initial retrosynthetic analysis and then proceeding with a description of the reactions used for the formation of the various fragments and the construction of the final structure. Finally, the mechanism of action of rapamycin as a drug and some of the most recent actual and potential applications are described, along with strategies related to its production from natural sources.

Nel corso dell’ultimo secolo, l’interesse di chimici e biologi nei confronti di composti macrociclici naturali è stato in costante aumento, soprattutto nel caso dei macrolattoni, detti anche macrolidi. Già a partire dalla prima metà degli anni ‘70 furono messe a punto le prime reazioni di macrolattonizzazione e, negli stessi anni, furono isolate diverse altre sostanze antibiotiche, tra le quali la rapamicina assunse una posizione di rilievo a causa delle sue sempre più numerose proprietà. La rapamicina è formalmente un lattone macrociclico, prodotto naturalmente dal batterio Streptomyces Hygroscopicus, che appartiene ad una classe di composti metabolicamente stabili. Sono infatti macrocicli naturali resistenti ai processi metabolici presenti nel nostro corpo come l'ossidazione, la riduzione o l'idrolisi; possiedono regioni funzionalizzate indipendenti che permettono loro, insieme ad una sufficiente flessibilità strutturale, di interagire attraverso legami non covalenti. La loro struttura preorganizzata è la chiave della loro attività biologica, grazie alla quale possono legarsi selettivamente ad altre molecole con un costo energetico minimo o favorire, come nel caso della rapamicina, il legame di altre macromolecole mediante interazioni non covalenti. La prima proprietà della rapamicina che fu scoperta fu quella antimicotica, ma nel corso degli anni ne furono scoperte molte altre, tra cui quella immunosoppressiva e antitumorale. In questo caso la rapamicina, inibendo l’attività delle enzime responsabili della proliferazione delle cellule tumorali, promuove l'apoptosi, ovvero la morte programmata di tali cellule. Tra i più recenti studi sulle proprietà antivirali della rapamicina si trova quello che ha condotto la ricerca verso un potenziale uso della rapamicina come farmaco contro l’infezione da SARS-CoV-2. Il crescente interesse verso questo particolare macrolide spinse molti ricercatori alla scoperta di nuove fonti naturali da utilizzare per la sua produzione oltre, soprattutto, alla scoperta di nuove ed eleganti strategie sintetiche. In questo lavoro di tesi viene quindi presentata la rapamicina ed i macrolattoni in generale, con riguardo ad alcune delle più importanti strategie di sintesi che sono state sviluppate per la loro produzione. Inoltre, viene trattata nel dettaglio la più recente metodologia sintetica che è stata sviluppata per la produzione della rapamicina, ovvero, la sintesi di Ley, partendo da una prima analisi retrosintetica per poi procedere con la descrizione delle reazioni utilizzate per la formazione dei vari frammenti e la costruzione della struttura finale. Infine, viene descritto il meccanismo di azione della rapamicina come farmaco ed alcune delle più recenti applicazioni, reali e potenziali, insieme alle strategie relative alla sua produzione a partire da fonti naturali.