Ruolo dell’asse IGFBP3/TMEM219 nella regolazione dell’omeostasi delle cellule beta pancreatiche

The paper analyzes the role of the IGFBP3/TMEM219 pathway in the regulation of pancreatic beta cell homeostasis and its impact on the development of diabetes mellitus. TMEM219 is a transmembrane receptor of the death receptor family, expressed in beta cells and their precursors, whose activation by the ligand IGFBP3 induces apoptosis. In vitro and in vivo studies have shown that elevated levels of IGFBP3, observed in diabetic subjects and in murine models, increase the susceptibility of beta cells to cell death, compromising their functionality. Selective inhibition of the IGFBP3/TMEM219 pathway, obtained by administration of the recombinant protein ecto-TMEM219, has been shown to prevent pancreatic beta cell apoptosis, preserving their ability to secrete insulin and reducing hyperglycemia in preclinical models of diabetes. In parallel, it has been shown that the reduction of TMEM219 expression, mediated by specific microRNAs, is associated with an increase in beta cell proliferation, suggesting a possible compensatory mechanism. In addition, peripheral IGFBP3 levels are significantly altered in diabetic subjects, and their normalization after pancreatic or liver islet transplantation confirms the involvement of the IGFBP3/TMEM219 pathway in the regulation of pancreatic beta cell function. Taken together, these data suggest that pharmacological blockade of this pathway could represent an innovative therapeutic strategy to protect pancreatic beta cells, delaying diabetes progression and reducing the need for exogenous insulin therapy. The discovery of this mechanism opens new perspectives for the development of targeted interventions to preserve beta cell function and improve the management of diabetic disease.

L’elaborato analizza il ruolo della via IGFBP3/TMEM219 nella regolazione dell’omeostasi delle cellule beta pancreatiche e il suo impatto sullo sviluppo del diabete mellito. TMEM219 è un recettore transmembrana della famiglia dei recettori di morte, espresso nelle cellule beta e nei loro precursori, la cui attivazione da parte del ligando IGFBP3 induce apoptosi. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che livelli elevati di IGFBP3, osservati nei soggetti diabetici e nei modelli murini della patologia, aumentano la suscettibilità delle cellule beta alla morte cellulare, compromettendo la loro funzionalità. L’inibizione selettiva della via IGFBP3/TMEM219, ottenuta mediante la somministrazione della proteina ricombinante ecto-TMEM219, ha dimostrato di prevenire l’apoptosi delle cellule beta pancreatiche, preservando la loro capacità di secernere insulina e riducendo l’iperglicemia nei modelli preclinici di diabete. Parallelamente, è stato evidenziato che la riduzione dell’espressione di TMEM219, mediata da specifici microRNA, è associata a un aumento della proliferazione delle cellule beta, suggerendo un possibile meccanismo di compensazione. Inoltre, i livelli periferici di IGFBP3 risultano significativamente alterati nei soggetti diabetici, e la loro normalizzazione in seguito a trapianto di isolotti pancreatici o epatici conferma il coinvolgimento della via IGFBP3/TMEM219 nella regolazione della funzione beta-cellulare. L’insieme di questi dati suggerisce che il blocco farmacologico di questa via potrebbe rappresentare una strategia terapeutica innovativa per proteggere le cellule beta pancreatiche, ritardando la progressione del diabete e riducendo la necessità di terapia insulinica esogena. La scoperta di questo meccanismo apre nuove prospettive per lo sviluppo di interventi mirati a conservare la funzionalità delle cellule beta e migliorare la gestione della malattia diabetica.