Fluoxetina:sintesi, metabolismo e impatto sulla terapia di depressione

This paper will provide a detailed overview of the history of the discovery of fluoxetine and its synthesis in 1974 by Eli Lilly and Company; which is still one of the largest manufacturers today; the impact this new approach has had in the treatment of depression and other mental disorders; the molecule's chemical and physical characteristics and its mechanisms of action as a selective serotonin reuptake inhibitor; and the differences between early and modern synthesis techniques. Introduction: This section introduces the topic by outlining the importance of fluoxetine, known commercially as Prozac, in the treatment of mood disorders and as part of the class of drugs known as antidepressants, specifically the family of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Historical and Theoretical Background: We delve into the history of fluoxetine as it was first synthesised in the 1970s by Bryan Molloy and Robert N. Reider at Eli Lilly and Company and how it revolutionised the world of pharmaceutical chemistry, exploring its development and mechanism of action as a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), including the various clinical contexts in which it is used. Fluoxetine chemistry: In this section, the characteristics of the molecule, also known as N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine, are analysed, including its molecular structure and physico-chemical properties. The chirality of the molecule, a crucial aspect for its efficacy and safety, is also discussed. Synthesis procedures: The different methods used to synthesise fluoxetine are described. It starts with the first synthesis carried out in the laboratory, using the first known patent as a reference, and then examines the characterising synthetic routes that are fundamental to guaranteeing the purity and therapeutic activity of the drug; but also the new asymmetric synthesis techniques applying chirality control. Despite the scientific interest in the separation of enantiomers, according to the FDA and EU guidelines for chiral drug development, currently fluoxetine is still predominantly sold and used in its racemic form rather than in an isolated form (e.g. only the enantiomer (S), which would however appear to be more active and with fewer side effects). Conclusions: The synthesis of fluoxetine involves several complex chemical steps and is an example of advanced chemical engineering, requiring precise control of reaction conditions to obtain the desired product with increasing optimisation of synthesis and chiral resolution that have been essential to improve the purity and therapeutic efficacy of the drug. From the earliest MAOIs (Monoamine Oxidase Inhibitors) and TCAs (Tricyclic Antidepressants) to modern SSRIs and more recent innovations, the aim has always been to improve therapeutic efficacy and reduce side effects, providing patients with safer and more effective treatments.

All'interno di questo elaborato sarà possibile visionare un quadro dettagliato riguardo la storia della scoperta della fluoxetina e della sua sintesi nel 1974 a carico dell’azienda Eli Lilly and Company; che ancora ad oggi è uno dei maggiori produttori; ma anche l’impatto che ha avuto questo nuovo approccio nel trattamento della depressione e di altri disturbi mentali , le caratteristiche chimico-fisiche della molecola e i suoi meccanismi d’azione come inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e le differenze tra le prime tecniche di sintesi e quelle moderne. Introduzione: Questa sezione introduce l'argomento, delineando l'importanza della fluoxetina, conosciuta commercialmente come Prozac, nel trattamento dei disturbi dell’umore e che fa parte della classe di farmaci conosciuti come antidepressivi, in particolare la famiglia degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Fondamenti storici e teorici: Si approfondisce la storia della fluoxetina come è stata sintetizzata per la prima volta negli anni '70 da Bryan Molloy e Robert N. Reider presso Eli Lilly and Company e come ha rivoluzionato il mondo della chimica farmaceutica, esplorando il suo sviluppo e il suo meccanismo d’azione come inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), con inclusi i vari contesti clinici in cui è utilizzata. Chimica della fluoxetina: In questa sezione, vengono analizzate le caratteristiche della molecola, conosciuta anche come N-metil-3-(p-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilammina, comprese la sua struttura molecolare e le proprietà chimico-fisiche. Si discute anche la chiralità della molecola, un aspetto cruciale per la sua efficacia e sicurezza. Procedure di sintesi: Vengono descritte le diverse metodologie utilizzate per sintetizzare la fluoxetina. Si parte dalla prima sintesi effettuata in laboratorio,utilizzando come riferimento il primo brevetto conosciuto per poi esaminare le vie sintetiche caratterizzanti fondamentali per garantire la purezza e l'attività terapeutica del farmaco; ma anche le nuove tecniche di sintesi asimmetrica applicando il controllo della chiralità. Nonostante l'interesse scientifico per la separazione degli enantiomeri, secondo le linee guida della FDA e dell'UE per lo sviluppo di farmaci chirali, attualmente la fluoxetina viene ancora prevalentemente venduta e utilizzata nella sua forma racemica piuttosto che in una forma isolata (ad esempio, solo l'enantiomero (S) che sembrerebbe però rivelarsi più attivo e con meno effetti collaterali). Conclusioni: La sintesi della fluoxetina coinvolge diversi passaggi chimici complessi ed è un esempio di ingegneria chimica avanzata, richiede un controllo preciso delle condizioni di reazione per ottenere il prodotto desiderato con una crescente ottimizzazione della sintesi e della risoluzione chirale che sono state essenziali per migliorare la purezza e l'efficacia terapeutica del farmaco. Dai primi IMAO (Inibitori delle Monoamino Ossidasi ) e TCA(Antidepressivi Triciclici) ai moderni SSRI e alle innovazioni più recenti, l'obiettivo è sempre stato quello di migliorare l'efficacia terapeutica e ridurre gli effetti collaterali, fornendo ai pazienti trattamenti sempre più sicuri ed efficaci.