Background - Sickle cell disease (SCD) is the most common haemoglobinopathy in the world with an overall incidence of 1-5/10,000 live births per year. This autosomal recessive disease is caused by a point mutation in the β globin gene that produces abnormal hemoglobin (HbS). Infections are one of the most common causes of death especially in children under the age of five. When the infection is suspected, national and international guidelines recommend the initiation of empirical broad-spectrum antibiotic therapy such as ceftriaxone. This molecule is a third-generation cephalosporin, and its elimination is primarily renal and secondarily biliary. In SCD pediatric patients there is an increase in renal glomerular filtration until adolescence when a plateau is reached. As demonstrated in the literature, this phenomenon results in increased renal clearance of various drugs, such as β-lactams and glycopeptides, with a consequent reduction in their effectiveness. The objective of this study is to define the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) parameters of ceftriaxone in the pediatric population with SCD to assess effectiveness from a PK/PD perspective. Methods - A prospective case-control study was conducted at the Regina Margherita Children’s Hospital in Turin. Eleven pediatric patients with SCD on ceftriaxone therapy who were admitted for suspected infection between May 2022 and February 2023 were included. For each patient, one control treated with the same drug was enrolled. The main pharmacokinetic parameters were measured by a validated method of liquid-chromatography and mass spectrometry. AUC was calculated by “linear up-log down” method, considering a single-compartment predictive model. The target PK/PD considered was the interval greater than 70% between two doses where free concentrations are above the minimum inhibitory concentration (MIC) of 1 and 2mg/L, corresponding to the EUCAST upper limits for the considered pathogens. Results - Eleven SCD patients were compared with eleven matched controls. The eGFR was higher in SCD patients than in controls (p=0,016), while serum albumin was the same in the two groups (p=0,863). From a pharmacokinetics perspective, ceftriaxone minimum concentrations and AUC0-24 values were lower (p=0.270 and p=0.116 respectively) and drug clearance was higher (p=0,171) in patients compared with controls, although these differences were not statistically significant. The PK/PD target was reached by 100% of SCD patients and controls considering the MIC of 1mg/L, as opposed to the MIC of 2mg/L, so that only 27% of SCD patients and 45% of controls reached the target. Conclusions – Standard ceftriaxone dosages were adequate against bacteria with low MIC, while the attainment of the PK/PD target was suboptimal for pathogens with higher MICs. Although without statistical significance, plasma drug concentration and AUC were lower in patients than in controls, associated with higher drug clearance. Thus, in pediatric SCD patients, close monitoring of ceftriaxone plasma levels may be useful, resulting in individualized dose adjustment, especially in patients with high eGFR, but further studies are needed to confirm these data.
Introduzione-La drepanocitosi è la più frequente emoglobinopatia al mondo con un’incidenza globale di circa 1-5/10.000 nati vivi per anno. Tale patologia autosomico-recessiva è causata da una mutazione puntiforme nel gene della β globina che produce un’emoglobina anomala (HbS). Le infezioni sono una delle più frequenti cause di morte soprattutto nei pazienti con età inferiore ai cinque anni. Nel sospetto di infezione in atto, le linee guida nazionali e internazionali raccomandano l'avvio della terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, come il ceftriaxone. Tale molecola è una cefalosporina di terza generazione, la cui eliminazione avviene principalmente per via renale e secondariamente per via biliare. Nei pazienti pediatrici con drepanocitosi si assiste a un aumento della filtrazione glomerulare renale fino all’adolescenza quando è raggiunto un plateau. Come dimostrato in letteratura, tale fenomeno comporta un’aumentata eliminazione renale di diversi farmaci, come β-lattamici e glicopeptidi, con una conseguente riduzione della loro efficacia. L’obiettivo di questo studio è quello di definire i parametri farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) del ceftriaxone nella popolazione pediatrica affetta da drepanocitosi al fine di valutare l’efficacia dal punto di vista PK/PD. Metodi–È stato condotto uno studio prospettico caso-controllo presso l'Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino. Sono stati inclusi undici pazienti pediatrici affetti da drepanocitosi in terapia con ceftriaxone, ricoverati per sospetta infezione tra maggio 2022 e febbraio 2023. Per ogni paziente è stato arruolato un controllo in trattamento con lo stesso farmaco. I principali parametri farmacocinetici sono stati misurati con metodica validata di cromatografia liquida e spettrometria di massa. L'AUC è stata calcolata con il metodo “linear up-log down” che considera un modello predittivo monocompartimentale. Il target PK/PD considerato è stato l’intervallo di tempo superiore al 70% fra due dosi in cui le concentrazioni libere sono superiori alla concentrazione minima inibente (MIC) di 1 e di 2mg/L, corrispondenti ai limiti superiori EUCAST per i patogeni considerati. Risultati–Undici pazienti affetti da drepanocitosi sono stati comparati con undici controlli. L’eGFR è risultato maggiore nei pazienti con drepanocitosi rispetto ai controlli (p=0,016), mentre l’albumina sierica era uguale nei due gruppi (p=0,863). Da un punto di vista farmacocinetico, le concentrazioni minime di ceftriaxone e i valori di AUC0-24 erano inferiori (p=0,270 e p= 0,116 rispettivamente) e la clearance del farmaco era superiore (p=0,171) nei casi rispetto ai controlli, sebbene tali differenze non siano statisticamente significative. Il target PK/PD è stato raggiunto dal 100% dei casi e dei controlli considerando la MIC di 1mg/L, a differenza della MIC di 2mg/L, per cui solo il 27% dei pazienti con drepanocitosi e il 45% dei controlli hanno raggiunto il target. Conclusioni–I dosaggi standard di ceftriaxone risultano adeguati nei confronti di batteri che presentano una MIC bassa, mentre il raggiungimento dell’obiettivo PK/PD è risultato subottimale per i patogeni con MIC più elevata. Pur senza significatività statistica, le concentrazioni plasmatiche di farmaco e AUC erano inferiori nei casi rispetto ai controlli, associati ad una clearance superiore del farmaco. Nei pazienti pediatrici con drepanocitosi potrebbe quindi essere utile un attento monitoraggio dei livelli plasmatici del ceftriaxone, con conseguente adattamento della posologia in modo individualizzato, soprattutto nei pazienti con elevato eGFR, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questi dati.
Therapeutic Drug Monitoring del ceftriaxone in una coorte pediatrica affetta da drepanocitosi
BAUSANO, FEDERICA
2022/2023
Abstract
Introduzione-La drepanocitosi è la più frequente emoglobinopatia al mondo con un’incidenza globale di circa 1-5/10.000 nati vivi per anno. Tale patologia autosomico-recessiva è causata da una mutazione puntiforme nel gene della β globina che produce un’emoglobina anomala (HbS). Le infezioni sono una delle più frequenti cause di morte soprattutto nei pazienti con età inferiore ai cinque anni. Nel sospetto di infezione in atto, le linee guida nazionali e internazionali raccomandano l'avvio della terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, come il ceftriaxone. Tale molecola è una cefalosporina di terza generazione, la cui eliminazione avviene principalmente per via renale e secondariamente per via biliare. Nei pazienti pediatrici con drepanocitosi si assiste a un aumento della filtrazione glomerulare renale fino all’adolescenza quando è raggiunto un plateau. Come dimostrato in letteratura, tale fenomeno comporta un’aumentata eliminazione renale di diversi farmaci, come β-lattamici e glicopeptidi, con una conseguente riduzione della loro efficacia. L’obiettivo di questo studio è quello di definire i parametri farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) del ceftriaxone nella popolazione pediatrica affetta da drepanocitosi al fine di valutare l’efficacia dal punto di vista PK/PD. Metodi–È stato condotto uno studio prospettico caso-controllo presso l'Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino. Sono stati inclusi undici pazienti pediatrici affetti da drepanocitosi in terapia con ceftriaxone, ricoverati per sospetta infezione tra maggio 2022 e febbraio 2023. Per ogni paziente è stato arruolato un controllo in trattamento con lo stesso farmaco. I principali parametri farmacocinetici sono stati misurati con metodica validata di cromatografia liquida e spettrometria di massa. L'AUC è stata calcolata con il metodo “linear up-log down” che considera un modello predittivo monocompartimentale. Il target PK/PD considerato è stato l’intervallo di tempo superiore al 70% fra due dosi in cui le concentrazioni libere sono superiori alla concentrazione minima inibente (MIC) di 1 e di 2mg/L, corrispondenti ai limiti superiori EUCAST per i patogeni considerati. Risultati–Undici pazienti affetti da drepanocitosi sono stati comparati con undici controlli. L’eGFR è risultato maggiore nei pazienti con drepanocitosi rispetto ai controlli (p=0,016), mentre l’albumina sierica era uguale nei due gruppi (p=0,863). Da un punto di vista farmacocinetico, le concentrazioni minime di ceftriaxone e i valori di AUC0-24 erano inferiori (p=0,270 e p= 0,116 rispettivamente) e la clearance del farmaco era superiore (p=0,171) nei casi rispetto ai controlli, sebbene tali differenze non siano statisticamente significative. Il target PK/PD è stato raggiunto dal 100% dei casi e dei controlli considerando la MIC di 1mg/L, a differenza della MIC di 2mg/L, per cui solo il 27% dei pazienti con drepanocitosi e il 45% dei controlli hanno raggiunto il target. Conclusioni–I dosaggi standard di ceftriaxone risultano adeguati nei confronti di batteri che presentano una MIC bassa, mentre il raggiungimento dell’obiettivo PK/PD è risultato subottimale per i patogeni con MIC più elevata. Pur senza significatività statistica, le concentrazioni plasmatiche di farmaco e AUC erano inferiori nei casi rispetto ai controlli, associati ad una clearance superiore del farmaco. Nei pazienti pediatrici con drepanocitosi potrebbe quindi essere utile un attento monitoraggio dei livelli plasmatici del ceftriaxone, con conseguente adattamento della posologia in modo individualizzato, soprattutto nei pazienti con elevato eGFR, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questi dati.| File | Dimensione | Formato | |
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