Sindrome congenita del QT Lungo: analisi della mutazione nel gene KCNH2

La sindrome congenita del QT Lungo (LQTS) è una patologia cardiaca ereditaria caratterizzata dal prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG). LQTS può causare sincope, arresto cardiaco e morte cardiaca improvvisa. In generale queste condizioni possono essere associate a disfunzione di ripolarizzazione cardiaca dovuta a un malfunzionamento dei canali ionici coinvolti nell’attività elettrica del cuore spesso dovuta a mutazioni nei geni che codificano per i canali ionici iperpolarizzanti cardiaci e che determinano di conseguenza un prolungamento del potenziale d’azione. La mutazione nel gene KCNH2 (anche noto come human ether-a-go-go-related gene, hERG), che codifica per il canale del potassio hERG1 e ne provoca una perdita di funzione, causa LQT2 (QT Lungo di tipo 2). A livello del tessuto cardiaco umano, le due isoforme principali di hERG1, hERG1a e hERG1b, formano il canale del potassio tetramerico voltaggio-dipendente che è responsabile della corrente rapida del potassio IKr che caratterizza la fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione dei cardiomiociti ventricolari. hERG1b ha un’estremità N-terminale corta a cui manca il dominio PAS (Per-Arnt-Sim) presente in hERG1a. Nel lavoro che è stato considerato nel presente elaborato, sono stati generati cardiomiociti derivati da cellule staminali da fibroblasti cutanei (iPSC) prelevati da un paziente affetto da LQT2 con una mutazione in KCNH2 con conseguente sostituzione H70R nel dominio PAS di hERG1a (linea hERG1-H70R iPSC-CM). Successivamente, è stato eseguito l’editing del genoma su hERG1-H70R iPSC per correggere la mutazione e generare la linea genomica corretta hERG1-H70Rcorr. Per lo studio è stata utilizzata anche una linea di controllo isogenica iPSC DF19-9-11T che non porta la mutazione nel gene KCNH2. I risultati dello studio dimostrano che le cellule hERG1-H70R iPSC- CM presentano una durata del potenziale d’azione prolungata; hERG1-H70R iPSC-CM mostrano una diminuzione della corrente IKr dovuta ad un’alterazione del gating; hERG1-H70R iPSC-CM mostrano un difetto nel trasporto della proteina hERG1a in membrana mentre si osserva un aumento dell’espressione di hERG1b. Le opzioni di trattamento disponibili per LQTS includono modifiche dello stile di vita, terapia farmacologica con particolare attenzione ai beta-bloccanti, terapia con dispositivi e terapia chirurgica. Nel secondo studio che ho preso in considerazione, vengono descritti gli effetti dei β- bloccanti sulla ripolarizzazione ventricolare documentati grazie a ECG della durata di 24 ore nella sindrome LQT2. Viene descritto come i β-bloccanti diminuiscano il rapporto massimo di ampiezza dell’onda T2/T1 (onda U/T) e, a frequenze cardiache elevate, accorciano l’intervallo finale QT massimo e TPE (intervallo tra il picco dell’onda T e la fine dell’onda T) in LQT2. I dati dimostrano quindi un buon funzionamento della terapia nel correggere il difetto di ripolarizzazione nella sindrome LQT2. Inoltre, oltre al danno cardiaco, le mutazioni del gene KCNH2 causano la perdita di funzione dei canali del potassio anche a livello del sistema nervoso centrale. In questo contesto ho quindi analizzato una possibile correlazione tra canalopatia associata a epilessia e sindrome congenita del QT Lungo descritta da un caso studio della mutazione KCNH2 in una famiglia con epilessia e LQTS.