NSCLC (CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE):PREDITTORI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la principale causa di morte da cancro nel mondo. Spesso i pazienti affetti da NSCLC vengono diagnosticati in fase localmente avanzata o metastatica, sottolineando l'importanza di identificare i regimi terapeutici da cui potrebbe trarre beneficio questa popolazione di pazienti [1]. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) media diverse funzioni cellulari, tra cui la proliferazione, la migrazione e la sopravvivenza: la sua deregolazione attiva differenti meccanismi che contribuiscono allo sviluppo del cancro al polmone. Poichè EGFR è sovraespresso nel 62% dei casi di NSCLC, esso costituisce un logico bersaglio terapeutico. Il segnale di EGFR può essere bloccato con inibitori di tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole (Gefitinib ed Erlotinib) e con anticorpi monoclonali (Cetuximab) [2]. Tali agenti mirati a EGFR hanno, però, fornito un significativo beneficio terapeutico solo per alcune sottopopolazioni di pazienti. L'etnia asiatica, il sesso femminile, la tipologia istologica dell'adenocarcinoma, lo status di non fumatore e lo sviluppo di rash cutaneo risultano essere predittori clinici di sensibilità a TKI di EGFR. Le mutazioni attivanti nel dominio tirosin-chinasico di EGFR (delezione dell'esone 19 e mutazione puntiforme L858R nell'esone 21, che sono state individuate più frequentemente in quel sottogruppo di pazienti con caratteristiche cliniche associate ai migliori risultati farmacoterapeutici), l'aumento del numero di copie di EGFR e l'aumento dell'espressione della proteina EGFR risultano essere predittori molecolari di risposta positiva a TKI di EGFR. Al contrario, le mutazioni KRAS identificano un sottogruppo di pazienti (fumatori), associati ad una risposta sfavorevole a TKI di EGFR. Nonostante i benefici clinici ottenuti con tali farmaci in popolazioni di pazienti selezionate, la resistenza acquisita ha dimostrato di essere il principale problema clinico: quasi tutti i pazienti, inizialmente responsivi, alla fine sviluppano resistenza secondaria (la mutazione T790M o l'amplificazione del proto-oncogene MET). 1) Gazdar A. F., 2009. Personalized medicine and inhibition of EGFR signaling in lung cancer. The New England Journal of Medicine 10: 1018-1020. 2) Miller. V. A., 2008. EGFR mutation and EGFR tyrosine kinase inhibition in non-small cell lung cancer. Seminars in Oncology Nursing 24: 27-33.