Cachessia neoplastica: nuove strategie terapeutiche sperimentali.

Il termine ‘cachessia’ deriva dai termini greci ‘kakos’ e ‘hexis’ che significano ‘cattivo stato fisico’. La cachessia è una sindrome multifattoriale sistemica che rappresenta un problema di grande rilevanza dal punto di vista clinico, caratterizzato da debolezza muscolare, da una significativa perdita di massa muscolare scheletrica che, spesso, è accompagnata anche dalla perdita di tessuto adiposo. In base ai criteri definiti dal Punteggio di Stadiazione della Cachessia (CSS) è possibile suddividere la cachessia in tre diverse fasi cliniche progressive: pre-cachessia, cachessia conclamata e cachessia refrattaria. Non necessariamente i pazienti sperimentano tutti e tre gli stadi della cachessia, la progressione della sindrome dipende da una serie di fattori come il tipo e lo stadio del tumore e la presenza o meno di infiammazione sistemica. L’infiammazione sistemica che si verifica nei pazienti oncologici può avere diverse origini: può essere indotta in seguito all’attività delle cellule tumorali che rilasciano citochine e altri mediatori dell’infiammazione, ma anche dalle cellule immunitarie attivate che rilasciano citochine e chemochine. Il fattore di necrosi tumorale (TNF-α), Il-6, INF-γ e IL-β sono le citochine maggiormente coinvolte nell’insorgenza della cachessia neoplastica e possono essere espresse da cellule del sistema immunitario e da cellule non immunitarie. Vi sono altri mediatori prodotti dal tumore noti come Fattori che Inducono la Cachessia (CIF): l’analisi dei dati di 4652 pazienti con qualsiasi tipo di cancro ha rivelato la presenza di 25 CIF noti nei tumori umani, nonché una stretta correlazione tra la sovra regolazione di questi CIF e la prevalenza della cachessia. È stato anche dimostrato che le cellule tumorali sono capaci di integrare selettivamente i microRNA (miRNA) nelle vescicole extracellulari, mediando sia gli effetti a livello paracrino che a livello endocrino. La diminuzione del tessuto adiposo è dovuta al catabolismo e alla mobilizzazione dei lipidi ed è una delle prime manifestazioni della cachessia. L’atrofia muscolare nei pazienti con cachessia è causata dall’infiammazione e dall’aumento della degradazione proteica, ai quali si associano: riduzione della sintesi proteica, attivazione dell’apoptosi e assenza di rigenerazione muscolare, nonché anomalie a carico dell’attività mitocondriale. In questo elaborato di tesi sono stati descritti due studi che propongono due differenti strategie terapeutiche sperimentali: la neutralizzazione del GDF15 e l’utilizzo di un anticorpo monoclonale anti-IL-17A. I risultati ottenuti nel primo studio dimostrano che la neutralizzazione del GDF15 ha migliorato nettamente la funzione muscolare e le prestazioni fisiche nei topi portatori di tumore TOV21G: gli effetti benefici indotti dalla neutralizzazione del GDF15 sono stati in gran parte mediati dall’aumento dell’apporto calorico; al tempo stesso, la neutralizzazione del GDF15 ha mostrato anche effetti benefici indipendenti dall’apporto calorico sull’espressione dei geni coinvolti nella regolazione della massa muscolare, probabilmente grazie all’influenza del trattamento sui livelli circolanti di corticosterone. I risultati ottenuti nel secondo studio in vivo e in vitro dimostrano che l’IL-17A ha indotto l’atrofia del muscolo scheletrico attraverso la via di segnalazione JAK2/STAT3. Si potrebbe, dunque, ipotizzare che una terapia a base di anti-IL-17A possa essere un approccio promettente.