RUOLO DELLA VITAMINA D NELLA PATOGENESI DEL DANNO MUSCOLARE

Un'elevata percentuale di pazienti oncologici sviluppa una sindrome, definita cachessia, caratterizzata da un grave deperimento organico che compromette la qualità della vita dell'ospite e l'efficacia delle terapie anti-tumorali. La perdita di peso corporeo che si osserva riflette prevalentemente la deplezione della massa muscolare scheletrica, che va incontro ad atrofia. L'equilibrio tra sintesi e degradazione proteica, i due processi fisiologicamente responsabili del trofismo muscolare, è spostato a favore di un marcato ipercatabolismo che coinvolge diversi sistemi proteolitici attivi a livello muscolare: il sistema lisosomico, il sistema ATP-ubiquitina-dipendente, il sistema Ca+2-dipendente ed il sistema delle caspasi. Ormoni quali l'insulina, l'ormone della crescita (GH) ed il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), stimolano la sintesi di proteine muscolari riducendone contemporaneamente la degradazione, mentre citochine proinfiammatorie, quali TNF-α, IL-6 ed IFN-γ, modulano il metabolismo in senso catabolico. Alcuni studi effettuati su un modello sperimentale di cachessia neoplastica (CN), l'epatoma AH-130, evidenziano come nei ratti portatori, i livelli plasmatici di vitamina D siano sensibilmente più bassi rispetto ai controlli; questo si riscontra anche in campioni di sangue ottenuti da pazienti oncologici. La forma fisiologicamente attiva della vitamina D, il calcitriolo, esercita all'interno dell'organismo umano un ampio spettro di azioni: infatti, la presenza del suo recettore, è stata riscontrata in diversi distretti anatomici dell'organismo, tra cui il tessuto muscolare scheletrico. Questo studio ha permesso di verificare il ruolo della vitamina D nella patogenesi dell'atrofia muscolare legata alla CN tramite l'utilizzo di tre modelli sperimentali in vivo: il modello AH-130, il modello LLC ed il modello C26. Nei tre modelli analizzati, tale vitamina non sembrerebbe avere affetti protettivi nei confronti della perdita di peso corporeo e di massa muscolare che caratterizza gli animali cachettici. I livelli plasmatici del calcitriolo non aumentano significativamente nei portatori LLC, a differenza di quanto si verifica nei portatori C26; mentre sia nei portatori LLC, che nei portatori C26, aumentano i livelli di espressione del recettore per la vitamina D (VDR). L'importanza della vitamina D e della segnalazione dipendente da VDR è stata analizzata anche in un modello in vitro, rappresentato dai mioblasti murini C2C12. Quando esposte a concentrazioni crescenti di questa vitamina, le cellule C2C12 tendono a ridurre il loro tasso di crescita e a manifestare una ridotta capacità differenziativa. Il trattamento dei mioblasti con vitamina D durante il differenziamento a miotubi, determina un aumento dei livelli di espressione di VDR ed una diminuzione dei livelli di espressione di miogenina, un fattore trascrizionale che promuove la trascrizione dei geni che specificano per il fenotipo muscolare. Nel complesso, i risultati evidenziano come l'iperespressione del recettore per la vitamina D inibisca la proliferazione ed il differenziamento delle cellule C2C12 in vitro e probabilmente eserciti gli stessi effetti in vivo, contribuendo così all'atrofia muscolare indotta dalla crescita del tumore.

A consistent number of oncologic patients develops a multifactorial syndrome called cachexia. This is characterized by body wasting that compromises host's quality of life and the tolerance to antineoplastic therapies. Body weight loss mainly reflects muscle mass depletion. The balance between protein synthesis and degradation, is shifted to marked protein hypercatabolism that involves different proteolytic systems: lisosomal, ATP-ubiquitin-dependent, Ca+2-dependent and the caspases. Hormones such as insulin, growth hormone (GH) and insulin like growth factor-1 (IGF-1), stimulate muscle protein synthesis while inhibit protein breakdown, while proinflammatory cytokines, such as TNF-α, IL-6 and IFN-γ, appear to induce muscle protein catabolism. Some studies developed on an experimental model of cancer cachexia, the Yoshida AH-130 ascites hepatoma, point out that in tumor-bearing rats, vitamin D plasma levels are significantly lower than in controls; this is also observed in blood sample of oncologic patients. The physiologically active form of vitamin D (VD), calcitriol, has different functions, likely due to the observation that its receptor (VDR), has been reported in different anatomical districts in the body, including the skeletal muscle. The present study has been designed to verify the role of VD in the pathogenesis of cancer-induced muscle wasting. At this purpose, three different in vivo experimental models have been used: rats bearing the AH-130 hepatoma and mice implanted with the Lewis lung carcinoma (LLC) or with the C26 colon adenocarcinoma. In the AH-130 hosts, VD does not exert any protective effects against body weigth loss and muscle depletion, while muscle VDR levels are increased, irrespective of the occurrence of VD supplementation. The results obtained on animals bearing the LLC or the C26 tumors show that VDR expression is independent of VD circulating levels. The importance of VD and VDR-dependent signaling in regulating skeletal muscle cells proliferation and differentiation has been tested in an in vitro model, namely C2C12 murine myocytes. When C2C12 cells are exposed to increasing concentrations of VD, they reduced both their growth rate and their ability to undergo differentiation. C2C12 with VD during differentiation to myotube results in increased VDR expression and decreased myogenin levels. These results show that the activation of VDR-dependent signaling results in impaired myogenesis, that likely contributes, in the in vivo models, to the pathogenesis of cancer-induced muscle atrophy.