Prevalenza dei polimorfismi della DPYD per lo sviluppo di piani terapeutici personalizzati e per la gestione delle tossicità in pazienti oncologici sottoposti a trattamento con fluoropirimidine

Introduction. Oncological therapy represents a complex challenge in the management of drug-associated toxicities. Personalization of therapeutic plans based on the patient’s genetic profile is a fundamental approach to improve the efficacy and safety of therapy. Approximately 50% of patients with solid neoplasia cancer diagnosis are treated with fluoropyrimidines. In 10-30% of cases, they are responsible for the onset of gastrointestinal, cutaneous, hematological, and cardiac side effects, working in synergy with the patient’s clinical status. In 5% of cases, fluoropyrimidine-induced toxicity can determine the patient’s death. This study examined the prevalence of genetic polymorphisms in the DPYD gene within a cohort of 4060 patients studied in the Piedmont region between 2020 and 2022. Methods. Genetic polymorphic variants were studied using real-time PCR methodology. Results. 13.3% of patients were found to carry DPYD variants (DPYD6, DPYD2A, IVS10, p.D949V, DPYD13). Variations in DPYD polymorphism prevalence have a significant impact on personalizing fluoropyrimidine treatments. The adoption of genetic screening before treatment initiation to identify DPYD variants can reduce the risk of developing severe or potentially lethal toxicity caused by these drugs, leading to safer and more effective therapy. Finally, we examined a subgroup of patients treated at the Mauriziano Hospital in Turin with DPYD2A genotype synonymous variant phe>phe; a precautionary approach was adopted in administering chemotherapy doses containing fluoropyrimidines. The dose was carefully managed, considering each patient's clinical conditions and supported by adequate supportive therapies. Of the 16 patients with the DPYD2A phe>phe variant, 35.5% were male and 62.5% were female, with heterogeneous diagnoses related to the gastroenteric tract. The age of the patients ranged from 55 to 82 years. Genetic analysis of DPYD took 7-10 working days, without significant impact on patient clinical management. Some patients reported nausea and vomiting, often due to poor adherence to supportive therapy. Others experienced episodes of diarrhea, effectively managed with antidiarrheal drugs. Some patients showed signs of grade 2 neutropenia, which led to treatment session postponement and use of drugs that stimulate blood cell production. In some cases, hand-foot syndrome was detected and treated with a 5% urea-based cream. Some patients required hospitalization due to abdominal or chest pain, but most toxicities did not require such intervention. In all patients with the DPYD2A phe>phe variant, a precautionary intervention plan was adopted, which involved a 25% reduction in chemotherapy dose and temporary suspension of treatment. However, it seems that this dosage reduction did not compromise the overall effectiveness of therapy. The results of this study are consistent with literature data indicating that dose reduction in patients with DPYD2A variants can significantly reduce the risk of severe toxicity and improve overall treatment safety.

Introduzione. La terapia oncologica rappresenta una sfida complessa nella gestione delle tossicità associate ai farmaci utilizzati. La personalizzazione dei piani terapeutici in base al profilo genetico del paziente risulta un approccio fondamentale per migliorare l'efficacia e la sicurezza della terapia. Circa il 50% dei pazienti con diagnosi oncologica di neoplasia solida viene sottoposta a trattamento con fluoropirimidine. Nel 10-30%, sono responsabili dell’insorgenza di effetti collaterali gastro-intestinali, cutanei, ematologici e cardiologici, lavorando in sinergia con lo stato clinico del paziente. Nel 5% dei casi, la tossicità fluoropirimidine indotta può determinare l’exitus del paziente. Questo studio ha esaminato la prevalenza dei polimorfismi genetici nel gene DPYD all'interno di una coorte di 4060 pazienti studiati nella regione Piemonte fra il 2020 e il 2022. Metodi. Le varianti polimorfiche genetiche sono state studiate con metodologia PCR-real time. Risultati. Il 13,3% dei pazienti è risultato portatore di varianti della DPYD (DPYD6, DPYD2A, IVS10, p.D949V, DPYD13). Le variazioni nella prevalenza dei polimorfismi DPYD hanno un impatto significativo sulla personalizzazione dei trattamenti con fluoropirimidine . L'adozione dello screening genetico prima dell'inizio del trattamento per individuare le varianti DPYD può ridurre il rischio del 9% di sviluppare tossicità grave o potenzialmente letale causata da questi farmaci, portando a una terapia più sicura ed efficace. Abbiamo infine esaminato un sottogruppo di pazienti in trattamento all’Ospedale Mauriziano di Torino con il genotipo DPYD2A variante sinonima phe>phe; è stato adottato un approccio precauzionale nella somministrazione della chemioterapia basata su fluoropirimidine. La titolazione della dose è stata gestita attentamente, tenendo conto delle condizioni cliniche di ciascun paziente e supportata da terapie di supporto adeguate. Dei 16 pazienti con la variante DPYD2A phe>phe, il 35,5% era di genere maschile e il 62,5% di genere femminile, con diagnosi eterogenee relative al tratto gastro-enterico. L'età dei pazienti variava da 55 a 82 anni. L'analisi genetica della DPYD ha richiesto un tempo di 7-10 giorni lavorativi, senza impatti significativi sulla gestione clinica dei pazienti. Nel riscontro delle tossicità, alcuni pazienti hanno riportato sensazioni di nausea e vomito, spesso dovute a una dubbia aderenza alla terapia di supporto. Altri hanno sperimentato episodi di diarrea, gestiti efficacemente con farmaci antidiarroici. Alcuni pazienti hanno mostrato segni di neutropenia di grado 2, il che ha comportato il rinvio delle sedute di trattamento e l'uso di farmaci stimolanti la produzione di cellule ematiche. In alcuni casi, è stata riscontrata la sindrome mani-piedi, che è stata trattata con una crema a base di urea al 5%. Alcuni pazienti hanno richiesto l'ospedalizzazione a causa di dolori addominali o toracici, ma la maggior parte delle tossicità non ha richiesto tale intervento. In tutti i pazienti con la variante DPYD2A phe>phe, è stato adottato un piano di intervento precauzionale, che ha comportato una riduzione del 25% della dose di chemioterapia e la sospensione temporanea del trattamento. Tuttavia, sembra che questa riduzione del dosaggio non abbia compromesso l'efficacia complessiva della terapia. Conclusioni. I risultati di questo studio sono coerenti con i dati della letteratura, che indicano che la riduzione della dose nei pazienti con varianti DPYD2A può ridurre significativamente il rischio di tossicità grave e migliorare la sicurezza complessiva del trattamento.