UNITesi

Background: Up to now there are still no absolute indications about the best choice of antiepileptic drugs (AEDs) to control brain tumor related epilepsy (BTRE). Recommended AEDs are the ones that do not affect the induction or inhibition of hepatic enzymes, such as Levetiracetam (LEV) and Lacosamide (LAC). In vitro studies have shown an antitumoral effect on Glioblastoma cells by LEV and LAC. As far as LEV, this was confirmed in some clinical studies, in which its use increases overall survival (OS) when used during chemotherapy with Temozolomide. On the other hand, no clinical studies have been conducted to assess the effects on survival by LAC in patients diagnosed with GBM. Objectives: This study aims both to confirm or disprove the survival benefit of using LEV and to assess the effect on survival for LAC users. Secondly, the efficacy to prevent further seizure events is evaluated for both AEDs. Methods: This is an observational retrospective single-cohort study, in which 272 patients with a diagnosis of GBM were followed up to December 2021. 174 of them underwent chemoradiation protocol after surgery. According to the type and the use duration of AEDs during chemoradiation protocol, patients were grouped as follows: (1) use of LEV for the whole duration of the protocol, (2) use of LEV part time, (3) use of LAC, (4) use of LEV and LAC simultaneously, (5) no AEDs used. Survival analysis was carried out using the Kaplan-Meier method to plot the survival curves and the log-rank test was used to assess the significance between the groups. 130 patients were selected to evaluate pharmacological efficacy, all of them used either LEV (n=99) or LAC (n=31) for postoperative seizure control. A negative binomial regression was conducted, setting LEV or LAC use as the independent variable and the number of seizure recurrences as the dependent one. The model was then adjusted for MGMT promoter methylation status, preoperative seizure, and tumor location. Results: The whole population’s median OS was 15.64 months. Among the groups, the median OS was longer in patients without AEDs therapy (17.55 months), followed by the LEV + LAC Group (15.80 months) and the LEV Group (15.10). The lowest median OS was registered in LAC users (12.58 months). Nevertheless, no statistical significance was found in this analysis (log-rank test = 0.37). Inside LEV Group the median OS was 15.90 and 14.52 months for full time and part-time users respectively, without any statistical significance (log-rank test = 0.95). The incidence rate ratio (IRR) of seizure relapse is 2.57 (95%CI: 1,29-5,13; p: 0,007) times higher in LAC users, regardless of the confounding factors mentioned above. Methylation of MGMT promoter has shown a protective effect in the onset of postoperative seizure (IRR: 0,51; 95%CI: 0,29-0,98; p: 0,046), excluding the effects of the other variables. Conclusions: During chemoradiation protocol, controlling BTRE with LEV or LAC does not improve the outcome in patients with a diagnosis of GBM IDH-wt. LAC users have a higher IRR of postoperative seizure than those who use LEV and MGMT seems to be a protective factor. Further studies are needed, with population stratification for molecular characteristics such as p53 mutation status.

Introduzione: Ad oggi non sussistono indicazioni assolute sulla scelta di un farmaco antiepilettico (AED) rispetto ad un altro per gestire le crisi epilettiche correlate a tumore cerebrale (BTRE). Studi in vitro hanno dimostrato che Levetiracetam (LEV) e Lacosamide (LAC) hanno un effetto antitumorale sulle cellule di Glioblastoma (GBM). Per LEV questo effetto è stato confermato in alcuni studi clinici, registrando un aumento della sopravvivenza globale (OS) quando è utilizzato in concomitanza di Temozolomide. Invece, non sono mai stati condotti studi clinici per valutare gli effetti sulla sopravvivenza di LAC nei pazienti con diagnosi di GBM. Obiettivi: Valutare gli effetti sulla sopravvivenza di LEV e LAC. In secondo luogo, si intende analizzare l’efficacia di questi due farmaci nel controllo delle crisi postoperatorie. Metodi: Studio osservazionale retrospettivo monocentrico. Sono stati reclutati 272 pazienti con diagnosi di GBM di cui 174 sono stati sottoposti al trattamento radiochemioterapico dopo la chirurgia, e seguiti fino dicembre 2021. Per l’analisi della sopravvivenza, i pazienti sono stati ulteriormente suddivisi in gruppi di terapia anticomiziale postoperatoria in funzione del tipo e della durata rispetto alla radiochemioterapia: (1) LEV per tutto il periodo, (2) uso di LEV parziale, (3) uso di LAC, (4) uso combinato di LEV e LAC, (5) nessun farmaco anticomiziale utilizzato. Sono state calcolate le curve di sopravvivenza con il metodo di Kaplan-Meier e confrontate le distribuzioni di sopravvivenza tra i gruppi con il log-rank test. Per valutare l’efficacia farmacologica sono stati selezionati 130 pazienti che hanno utilizzato LEV (n=99) o LAC (n=31) nel periodo postoperatorio. È stato utilizzato un modello di regressione binomiale negativa, ponendo come variabili indipendenti uno dei due AED e come variabile dipendente il numero di recidive di crisi comiziali dall’intervento chirurgico, il modello è stato poi aggiustato per le seguenti covariate: metilazione del promotore di MGMT, crisi preoperatorie, localizzazione del tumore. Risultati: L’OS dell’intera popolazione è stata di 15.64 mesi. L’OS tra i diversi gruppi: nessuna terapia con AEDs. 17.55 mesi, Gruppo LEV + LAC: 15.80 mesi, Gruppo LEV: 15.10 mesi, e Gruppo LAC, 12.58 mesi. Non sono emerse differenze significative tra i gruppi in esame (log-rank test: 0.37). Per gli utilizzatori di LEV, l’OS è di 15.90 e 14.52 mesi rispettivamente per chi lo assume dall’inizio e chi invece dopo aver iniziato la radiochemioterapia, anche questo confronto non mostra differenze significative (log-rank test: 0.95). Il tasso di incidenza di recidive di crisi comiziali è 2.57 (95%CI: 1,29-5,13; p: 0,007) volte più alto negli utilizzatori di LAC, indipendentemente dai fattori confondenti sopra riportati. La metilazione del promotore di MGMT, al netto delle altre variabili in modello, ha un effetto protettivo nell’insorgenza di crisi comiziali postoperatorie (IRR: 0,51; 95%CI: 0,29-0,98; p: 0,046). Conclusioni: Utilizzare LEV o LAC per il controllo della BTRE durante la radiochemioterapia non migliora la prognosi dei pazienti con diagnosi di GBM. Pazienti in terapia con LAC hanno un tasso di incidenza di crisi epilettiche postoperatorie più elevato rispetto agli utilizzatori di LEV e la metilazione del promotore di MGMT ne potrebbe prevenire l’insorgenza. Ulteriori studi sono necessari, stratificando la popolazione per diverse caratteristiche molecolari come stato mutazionale di p53.

Confronto tra Levetiracetam e Lacosamide su sopravvivenza e qualità di vita in pazienti con diagnosi di glioblastoma IDH wild type. Uno studio retrospettivo

GATTO, ANDREA
2021/2022

Abstract

Introduzione: Ad oggi non sussistono indicazioni assolute sulla scelta di un farmaco antiepilettico (AED) rispetto ad un altro per gestire le crisi epilettiche correlate a tumore cerebrale (BTRE). Studi in vitro hanno dimostrato che Levetiracetam (LEV) e Lacosamide (LAC) hanno un effetto antitumorale sulle cellule di Glioblastoma (GBM). Per LEV questo effetto è stato confermato in alcuni studi clinici, registrando un aumento della sopravvivenza globale (OS) quando è utilizzato in concomitanza di Temozolomide. Invece, non sono mai stati condotti studi clinici per valutare gli effetti sulla sopravvivenza di LAC nei pazienti con diagnosi di GBM. Obiettivi: Valutare gli effetti sulla sopravvivenza di LEV e LAC. In secondo luogo, si intende analizzare l’efficacia di questi due farmaci nel controllo delle crisi postoperatorie. Metodi: Studio osservazionale retrospettivo monocentrico. Sono stati reclutati 272 pazienti con diagnosi di GBM di cui 174 sono stati sottoposti al trattamento radiochemioterapico dopo la chirurgia, e seguiti fino dicembre 2021. Per l’analisi della sopravvivenza, i pazienti sono stati ulteriormente suddivisi in gruppi di terapia anticomiziale postoperatoria in funzione del tipo e della durata rispetto alla radiochemioterapia: (1) LEV per tutto il periodo, (2) uso di LEV parziale, (3) uso di LAC, (4) uso combinato di LEV e LAC, (5) nessun farmaco anticomiziale utilizzato. Sono state calcolate le curve di sopravvivenza con il metodo di Kaplan-Meier e confrontate le distribuzioni di sopravvivenza tra i gruppi con il log-rank test. Per valutare l’efficacia farmacologica sono stati selezionati 130 pazienti che hanno utilizzato LEV (n=99) o LAC (n=31) nel periodo postoperatorio. È stato utilizzato un modello di regressione binomiale negativa, ponendo come variabili indipendenti uno dei due AED e come variabile dipendente il numero di recidive di crisi comiziali dall’intervento chirurgico, il modello è stato poi aggiustato per le seguenti covariate: metilazione del promotore di MGMT, crisi preoperatorie, localizzazione del tumore. Risultati: L’OS dell’intera popolazione è stata di 15.64 mesi. L’OS tra i diversi gruppi: nessuna terapia con AEDs. 17.55 mesi, Gruppo LEV + LAC: 15.80 mesi, Gruppo LEV: 15.10 mesi, e Gruppo LAC, 12.58 mesi. Non sono emerse differenze significative tra i gruppi in esame (log-rank test: 0.37). Per gli utilizzatori di LEV, l’OS è di 15.90 e 14.52 mesi rispettivamente per chi lo assume dall’inizio e chi invece dopo aver iniziato la radiochemioterapia, anche questo confronto non mostra differenze significative (log-rank test: 0.95). Il tasso di incidenza di recidive di crisi comiziali è 2.57 (95%CI: 1,29-5,13; p: 0,007) volte più alto negli utilizzatori di LAC, indipendentemente dai fattori confondenti sopra riportati. La metilazione del promotore di MGMT, al netto delle altre variabili in modello, ha un effetto protettivo nell’insorgenza di crisi comiziali postoperatorie (IRR: 0,51; 95%CI: 0,29-0,98; p: 0,046). Conclusioni: Utilizzare LEV o LAC per il controllo della BTRE durante la radiochemioterapia non migliora la prognosi dei pazienti con diagnosi di GBM. Pazienti in terapia con LAC hanno un tasso di incidenza di crisi epilettiche postoperatorie più elevato rispetto agli utilizzatori di LEV e la metilazione del promotore di MGMT ne potrebbe prevenire l’insorgenza. Ulteriori studi sono necessari, stratificando la popolazione per diverse caratteristiche molecolari come stato mutazionale di p53.
SCIENZE MEDICHE
MEDICINA E CHIRURGIA
Comparison between Levetiracetam and Lacosamide on survival and quality of life in patients diagnosed with glioblastoma IDH wild type. A retrospective study.
Background: Up to now there are still no absolute indications about the best choice of antiepileptic drugs (AEDs) to control brain tumor related epilepsy (BTRE). Recommended AEDs are the ones that do not affect the induction or inhibition of hepatic enzymes, such as Levetiracetam (LEV) and Lacosamide (LAC). In vitro studies have shown an antitumoral effect on Glioblastoma cells by LEV and LAC. As far as LEV, this was confirmed in some clinical studies, in which its use increases overall survival (OS) when used during chemotherapy with Temozolomide. On the other hand, no clinical studies have been conducted to assess the effects on survival by LAC in patients diagnosed with GBM. Objectives: This study aims both to confirm or disprove the survival benefit of using LEV and to assess the effect on survival for LAC users. Secondly, the efficacy to prevent further seizure events is evaluated for both AEDs. Methods: This is an observational retrospective single-cohort study, in which 272 patients with a diagnosis of GBM were followed up to December 2021. 174 of them underwent chemoradiation protocol after surgery. According to the type and the use duration of AEDs during chemoradiation protocol, patients were grouped as follows: (1) use of LEV for the whole duration of the protocol, (2) use of LEV part time, (3) use of LAC, (4) use of LEV and LAC simultaneously, (5) no AEDs used. Survival analysis was carried out using the Kaplan-Meier method to plot the survival curves and the log-rank test was used to assess the significance between the groups. 130 patients were selected to evaluate pharmacological efficacy, all of them used either LEV (n=99) or LAC (n=31) for postoperative seizure control. A negative binomial regression was conducted, setting LEV or LAC use as the independent variable and the number of seizure recurrences as the dependent one. The model was then adjusted for MGMT promoter methylation status, preoperative seizure, and tumor location. Results: The whole population’s median OS was 15.64 months. Among the groups, the median OS was longer in patients without AEDs therapy (17.55 months), followed by the LEV + LAC Group (15.80 months) and the LEV Group (15.10). The lowest median OS was registered in LAC users (12.58 months). Nevertheless, no statistical significance was found in this analysis (log-rank test = 0.37). Inside LEV Group the median OS was 15.90 and 14.52 months for full time and part-time users respectively, without any statistical significance (log-rank test = 0.95). The incidence rate ratio (IRR) of seizure relapse is 2.57 (95%CI: 1,29-5,13; p: 0,007) times higher in LAC users, regardless of the confounding factors mentioned above. Methylation of MGMT promoter has shown a protective effect in the onset of postoperative seizure (IRR: 0,51; 95%CI: 0,29-0,98; p: 0,046), excluding the effects of the other variables. Conclusions: During chemoradiation protocol, controlling BTRE with LEV or LAC does not improve the outcome in patients with a diagnosis of GBM IDH-wt. LAC users have a higher IRR of postoperative seizure than those who use LEV and MGMT seems to be a protective factor. Further studies are needed, with population stratification for molecular characteristics such as p53 mutation status.
GARBOSSA, DIEGO
FONIO, PAOLO
IMPORT TESI SOLO SU ESSE3 DAL 2018
Laurea Magistrale Ciclo Unico
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