I canali del sodio voltaggio dipendenti nella percezione del dolore: funzione analgesica degli inibitori di Nav1.7 e ruolo emergente del cannabidiolo

La nocicezione è un sistema adattativo costituito da neuroni con terminazioni nervose libere (i nocicettori) che, rispondendo agli stimoli nocivi (meccanici, chimici, termici), permette di limitare i danni tissutali dovuti a potenziali minacce esterne. La condizione di dolore cronico (CP) è legata al malfunzionamento di questo sistema ed è caratterizzato da iperalgesia, allodinia, dolore spontaneo e depressione; è pertanto considerata una delle principali cause di disabilità nel mondo. Elemento che aggrava questa patologia è la scarsa efficacia degli analgesici usati, come l’inadeguatezza dei farmaci oppioidi nel garantire un sostanziale sollievo. Per alleviare i sintomi di questa malattia debilitante, è di particolare interesse attuale lo sviluppo di farmaci analgesici con target i canali Nav (principali responsabili dell’eccitabilità elettrica neuronale) espressi nei nocicettori periferici. Anestetici come procaina e lidocaina possiedono effetti analgesici potenti, ma uno dei limiti è la mancanza di selettività tra le 9 isoforme di Nav, per cui non vengono somministrati sistematicamente per evitare effetti collaterali. Le mutazioni di questi canali causano varie sindromi legate alla percezione anomala del dolore, in particolare Nav1.7 poiché da studi genetici condotti nello studio di Cox et al. nel 2006 si è scoperto che le mutazioni GOF nel gene SCN9A (che codifica Nav1.7) portano ad un aumento dell’eccitabilità del canale e causano forme di dolore neuropatico (come eritromelalgia ereditaria o dolore parossistico estremo), mentre mutazioni LOF sono state individuate negli individui con l’insensibilità congenita al dolore (CIP). Per analizzare il ruolo di questo canale nella nocicezione umana ho descritto i risultati dello studio di McDermott et al. del 2019 in cui, analisi microneurografiche, fMRI, applicazioni topiche di algogeni e utilizzo di neuroni sensoriali IPSC ne confermano il ruolo nel regolare l’eccitabilità nei nocicettori, ed è quindi utile per studiare gli effetti farmacologici di vari inibitori, anche se non si riesce ancora a replicare completamente il fenotipo della CIP. In 15 anni di ricerche numerose molecole sono state identificate e sono generalmente affini ad uno dei diversi stati del canale e di particolare importanza sono quelle che si legano maggiormente quando il canale è inattivo, poiché, prolungandolo, riducono la frequenza di generazione dei pda. Un esempio è il cannabidiolo (CBD), un fitocannabinoide presente nella cannabis che non possiede effetti psicotropi; test clinici condotti negli scorsi anni hanno mostrato la sua efficacia nel sollievo dal dolore e uno studio di Huang et al. del 2023 ha permesso di studiane l'effetto sulla conduzione e i siti di legame su Nav1.7, il che facilita la scoperta di nuovi farmaci che condividono le stesse tipologie di legame e, quindi, con probabile funzione analgesica. Uno dei motivi per cui gli inibitori di Nav1.7 mostrano un’eccellente farmacologia in vitro ma una limitata efficacia in vivo è la mancata conoscenza del livello di perdita di corrente necessaria per produrre completa analgesia, ma anche ignorare le interazioni con altre isoforme. Nei prossimi anni la ricerca dovrebbe quindi concentrarsi sullo studio dei potenziali inibitori di altri Nav, come Nav1.9 o Nav1.8, ma anche sulla terapia genica che abbia come bersaglio la produzione delle proteine Nav1.7 nei DRG, il che bypasserebbe i problemi legati alla penetrazione della BBB da parte di alcuni inibitori.