Ruolo del recettore RAGE nella patogenesi delle malattie neurodegenerative e possibili strategie di intervento

Nella prima parte della presente tesi viene descritta la struttura e funzione del recettore RAGE, una proteina transmembrana che appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline e che è in grado di instaurare un legame con diversi ligandi: AGEs, HMGB1, S100s, peptide β-amiloide e LPS. In seguito viene spiegato come la segnalazione di RAGE sia coinvolta nella patogenesi di diverse malattie, tra cui quelle neurodegenerative come il Morbo di Alzheimer (AD) e il Morbo di Parkinson (PD). Il recettore è normalmente espresso a bassi livelli in diverse cellule del nostro organismo; tuttavia, evidenze attuali dimostrano come l’espressione del recettore aumenti nei pazienti affetti da patologie neurodegenerative, specialmente nei neuroni, negli astrociti e nella microglia localizzate nel tessuto cerebrale. Nell’ultima parte, infine, sono descritte due possibili strategie di intervento per modulare l’espressione di RAGE. Nel Morbo di Alzheimer, l’utilizzo di una molecola antagonista di RAGE, chiamata Azerilagon, ha esercitato effetti positivi in modelli murini di AD a seguito di una somministrazione della durata di tre mesi. La quantità del peptide beta-amiloide nel cervello dei modelli murini APP (mutazione umana Swedish e London) è diminuita in seguito alla somministrazione di Azerilagon ed è invece aumentata la quantità del peptide beta-amiloide nel plasma, suggerendo che Azerilagon impedisca a RAGE di legarsi al ligando beta-amiloide inibendo di conseguenza il trasporto (mediato da RAGE) del peptide beta-amiloide nel cervello. Una seconda molecola, FPS-ZM1, anch’essa un’antagonista farmacologico in grado di bloccare il recettore RAGE e inibire l’interazione con diversi ligandi, somministrata in modelli di PD nel ratto sottoposti a denervazione dopaminergica è risultata efficace nel bloccare la denervazione indotta dalla somministrazione della 6 idrossidopamina. Inoltre, è stata in grado di inibire la morte neuronale e di proteggere i ratti dall’infiammazione localizzata nelle cellule del sistema nervoso. In conclusione, numerosi evidenze supportano il coinvolgimento della segnalazione di RAGE nelle malattie neurodegenerative. L’esito della segnalazione di RAGE, tuttavia, è probabilmente definito dall’interazione delle diverse risposte che possono avvenire nelle varie cellule del nostro organismo. Diversi studi dimostrano come strategie utilizzate per inibire la segnalazione di RAGE potrebbero avere profonde conseguenze sull’effetto dei suoi ligandi coinvolti nello sviluppo di malattie neurodegenerative.