Biofisica dei canali CatSper e loro possibile coinvolgimento nel cancro

The process of fertilization in humans involves complex biological adaptations and requires precise synchronization among numerous cellular functions. Sperm undergo a series of biochemical and physiological transformations, collectively known as "capacitation," which includes the activation of vigorous and asymmetric flagellar movement, referred to as hyperactivation. This hyperactivation is mediated by the direct activation of a channel known as CatSper, located in the central portion of the sperm flagellum. Recently, a complex called the CatSpermasome has been identified through cryo-electron microscopy, revealing the structural complexity of CatSper. The CatSper channel consists of α subunits (CatSper 1-4) and auxiliary subunits (CatSper β, γ, δ, ε, and EFCAB9). Recent scientific evidence suggests that, apart from their sperm-related functionality, CatSper channels may also be expressed at functional levels in other tissues, and their dysregulation may play a role in various pathologies, including cancer. In this thesis, by analyzing some of the latest studies on the topic, the relationships between the differential expression of CATSPER genes and colorectal cancer (CRC), one of the most widespread gastrointestinal tumors worldwide, characterized by a high incidence and mortality rate, are examined. The available therapies and treatments for CRC currently result in unsatisfactory survival rates, and understanding the molecular mechanisms of colorectal cancer is essential for developing new treatment strategies. A research group led by Yang Huang at Hubei Minzu University in China conducted a differential analysis using a microarray (GSE146587) containing data from CRC patients and identified CATSPER1 as one of the differentially expressed genes. The differential expression of CATSPER1 was associated with poorer overall survival in CRC patients. CATSPER1 was observed to be positively regulated by the transcription factor SOX11, and in turn, it positively regulated the PI3K-AKT signaling pathway, which is involved in the regulation of cell growth in CRC. Further studies focused on confirming this expression difference, such as the study led by Yixuan Meng from Nanjing Medical University, which explored the role of the CATSPER ε gene in CRC. This study identified a genetic variant, rs505706, located on chromosome chr1q44 in the upstream region of the CATSPER gene's auxiliary ε subunit. According to this study, the genetic variant rs505706 appears to have a significant impact on CRC susceptibility. In conclusion, the study of CatSper has produced interesting findings in relation to colorectal cancer, as the regulation of this channel's expression can be used for prognostic and diagnostic purposes.

Il processo di fecondazione nell’uomo coinvolge adattamenti biologici complessi e richiede una sincronizzazione precisa tra molte funzioni cellulari. Gli spermatozoi subiscono una serie di trasformazioni biochimiche e fisiologiche, conosciute come "capacitazione" che comprendono, tra l’altro, l'attivazione del movimento vigoroso e asimmetrico dei flagelli definito iperattivazione, mediata a sua volta dall'attivazione diretta di un canale noto come CatSper localizzato nella porzione centrale del flagello dello spermatozoo. Recentemente è stato identificato un complesso noto come CatSpermasome, attraverso la crio-microscopia elettronica, che ha rivelato la complessità strutturale di CatSper. Il canale CatSper è costituito dalle subunità α (CatSper 1-4) e da subunità ausiliarie (CatSper β, γ, δ, ε e EFCAB9). Recenti evidenze scientifiche suggeriscono che, indipendentemente dalla loro funzionalità spermatica, i canali CatSper possano essere espressi a livelli funzionali anche in altri tessuti e che la loro deregolazione possa avere un ruolo in alcune patologie, tra cui il cancro. In questa tesi, tramite l’analisi di alcuni dei più recenti studi sull’argomento, si esaminano le relazioni tra l’espressione differenziale dei geni CATSPER ed il cancro al colon-retto (CRC), uno dei tumori gastrointestinali più diffusi al mondo, caratterizzato un alto tasso di incidenza e mortalità. Le terapie ed i trattamenti ad oggi disponibili per il CRC comportano indici di sopravvivenza insoddisfacenti e la comprensione dei meccanismi molecolari del cancro del colon-retto è fondamentale per sviluppare nuove strategie di trattamento. Il gruppo di ricerca guidato da Yang Huang dell’Università di Hubei Minzu in Cina ha condotto un'analisi differenziale utilizzando un microarray (GSE146587) contenente dati di pazienti affetti da CRC e identificando tra i geni differenzialmente espressi anche CATSPER1. L’espressione differenziale di CATSPER1 era correlata a una sopravvivenza globale più scarsa nei pazienti da CRC. CATSPER1 è stato osservato essere regolato positivamente dal fattore di trascrizione SOX11 e regolare a sua volta positivamente la via di segnalazione PI3K-AKT, coinvolta nella regolazione della crescita cellulare nel CRC. Ulteriori studi si sono poi dedicati alla conferma di questa differenza d’espressione, come lo studio guidato da Yixuan Meng del Nanjing Medical University, che ha osservato le relazioni del gene CATSPER ε nel CRC, individuando una variante genetica, rs505706, presente sul cromosoma chr1q44. La variante è localizzata nella regione a monte della sub-unità ausiliaria ε del gene CATSPER. Secondo questo studio la variante genetica rs505706 sembra avere un impatto significativo sulla suscettibilità al CRC. In conclusione, lo studio di CatSper ha prodotto interessanti risultati in relazione a questa patologia del colon-retto, poiché la regolazione dell’espressione di questo canale può essere utilizzata in chiave prognostica e diagnostica.