Il ruolo del recettore Sigma 1 nel contesto della malattia di Huntington

Le malattie neurodegenerative rappresentano un problema sempre più frequente nella popolazione dei paesi occidentali, soprattutto nelle fasce d'età più avanzate. Sono malattie invalidanti caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte cellulare dei neuroni e di conseguenza dalla perdita lenta e progressiva di una o più funzioni del sistema nervoso. La perdita di autonomia del paziente ha un impatto abbastanza grave sulla società. Una delle cause principali è l'accumulo di aggregati di proteine non funzionanti a causa del loro ripiegamento errato nelle cellule, se questo non viene risolto il neurone va in contro ad apoptosi con la conseguente perdita di sinapsi. L'elaborato si concentra sulla malattia di Huntington (HD) che è determinata dall'accumulo della proteina Huntingtina nella sua forma mutata (mHtt) nei neuroni striatali e corticali. Vengono anche illustrati due esperimenti in vitro volti a stabilire il ruolo della stimolazione del recettore Sigma 1 nella HD. La sua stimolazione con determinati ligandi si concretizza principalmente nel mantenimento della densità delle spine dendritiche, essenziale per evitare la perdita progressiva delle facoltà mentali e motorie tipica di questa malattia. La malattia di Huntigton (HD) è una malattia autosomale-dominante neurodegenerativa caratterizzata da disfunzione motoria progressiva, declino cognitivo e disturbi neuropsichiatrici. La degenerazione colpisce soprattutto i neuroni spinosi medi GABAergici dello striato che coordina la pianificazione motoria e i processi decisionali. La mHtt provoca eccitotossicità nei neuroni con conseguente entrata di Ca2+ dall'esterno e dal RE. Il calcio determina alterazioni nella permeabilità della membrana mitocondriale ed attivazione della caspasi citosoliche che conducono ad apoptosi. Risposta al ripiegamento errato delle proteine (UPR) è il meccanismo di difesa contro l'accumulo di proteine. È gestita da tre proteine transmembrana del RE: IRE1, ATF6 e PERK. Tutte e tre cooperano per rimuovere l'accumulo ma se la situazione è irrisolvibile attivano la via di segnalazione per l'apoptosi. Il recettore Sigma 1 è localizzato sulla membrana del RE a contatto con i mitocondri. I ligandi pridopidina e 3-PPP sembrano fornire un effetto protettivo grazie al mantenimento dell'omeostasi di Ca2+ e alla secrezione di BDNF, una neurotrofina che promuove la crescita neuronale). Entrambi gli esperimenti analizzati dimostrano che i neuroni murini mutanti per la Htt godono della protezione data dalla pridopidina e dal 3-PPP (100 nM per un effetto minimo e 1 μM per un effetto completo). L'effetto dei ligandi è stato analizzato anche in cellule staminali pluripotenti indotte umane con risultati molto simili a quelli ottenuti con i neuroni murini (1 μM per una protezione completa). Per verificare la necessità della presenza del recettore affinchè l'effetto protettivo si verificasse, sono stati effettuati il knockout e il knockdown di S1R, rispettivamente nel primo e nel secondo esperimento. La sua inattivazione non permette ai ligandi di esercitare la loro azione sui neuroni, stabilendo che la sua partecipazione è essenziale per alleviare i sintomi della malattia. Questi primi esperimenti in vitro su cellule animali murine e umane forniscono elementi per lo sviluppo di future terapie basate sul recettore Sigma 1 e sui suoi ligandi, che possono dare un contributo per diminuire l'impatto della malattia di Huntington.