Sintesi e caratterizzazione strutturale di inibitori della PI3-chinasi-gamma con proprietà NO-donatrici

Le fosfoinositide 3-chinasi (PI3Ks) sono una famiglia di enzimi che catalizzano la fosforilazione dell'ossidrile 3' dell'anello inositolico dei fosfoinositidi. Esse sono coinvolte in svariate vie di trasduzione del segnale, che regolano processi quali crescita cellulare, differenziazione, sopravvivenza, proliferazione, migrazione e metabolismo. Tra le diverse isoforme di PI3Ks individuate, molto studiata è la PI3Kγ, di cui è noto il ruolo cruciale nella risposta infiammatoria ed immunitaria. Studi condotti recentemente hanno permesso di determinare come la somministrazione di inibitori selettivi di tale isoforma sia in grado di ridurre la formazione di lesioni aterosclerotiche,1 nel cui sviluppo centrale è la componente infiammatoria, e anche di diminuire attivazione ed aggregazione piastrinica. Lo scopo del presente lavoro di tesi è la progettazione e sintesi di una nuova classe di multitarget drugs, che uniscano alla molecola dell'inibitore selettivo di PI3Kγ, AS6052402, una porzione NO-donatrice (estere dell'acido nitrico). Sono infatti noti gli effetti benefici sul sistema cardiovascolare dell'ossido d'azoto, di cui l'endotelio aterosclerotico risulta carente. Tali molecole sono state progettate per avere contemporaneamente una duplice attività: riduzione della risposta infiammatoria a livello dell'endotelio vascolare e diminuzione dell'attivazione piastrinica dovute all'inibizione di PI3Kγ; vasodilatazione e cardioprotezione conseguenti al rilascio di ossido d'azoto. Sono stati sintetizzati due rappresentati di questa classe di ibridi molecolari. La via di sintesi elaborata in questo lavoro di tesi potrebbe essere sfruttata in futuro per realizzare altri membri di questa classe di multitarget drugs, andando ad introdurre altri tipi di NO-donatori. Sulla base delle considerazioni sopra effettuate, si ipotizza un possibile impiego futuro di tali composti nella terapia di aterosclerosi e di patologie ad essa correlate. Sono in corso test biologici per valutare l'effettiva attività di tali composti.