Studio della tolleranza crociata dei nuovi analoghi fenil e benzil sostituiti della glicerina trinitrato

La glicerina trinitrato, potente vasodilatatore, è il prototipo della classe dei nitrati organici1, composti impiegati nel trattamento di diverse malattie cardiovascolari. La loro attività vasodilatante è riconducibile alla capacità di rilasciare, in seguito a bioattivazione, monossido d'azoto (NO)2. La maggior limitazione terapeutica legata al loro uso è lo sviluppo della tolleranza durante il trattamento cronico con questi farmaci3. Questo fenomeno può essere ulteriormente complicato dalla tolleranza crociata, per cui l'assunzione prolungata di un nitrato organico può indurre tolleranza verso un altro nitrato, non consentendo la somministrazione in terapia di altri agenti di questa classe. In questa tesi viene riportata la caratterizzazione in un modello in vitro di tolleranza crociata alla GTN di due serie omologhe di composti, in cui rispettivamente i gruppi fenile e benzile sono stati introdotti sulla molecola della GTN; di questi composti sono stati sintetizzati anche gli analoghi ottenuti formalmente per eliminazione di uno o due gruppi nitrossilici. Il modello sperimentale utilizzato prevede l'incubazione di strisce di aorta toracica di ratto private dell'endotelio con un'elevata concentrazione di GTN per un'ora. Sui vasi resi tolleranti, precontratti con fenilefrina, viene quindi valutata l'attività vasodilatante aggiungendo cumulativamente i composti in esame. Dagli esperimenti effettuati è emerso che i trinitrossi derivati di entrambe le serie mostrano una tolleranza crociata alla GTN molto modesta; i derivati mono e dinitrossi fenilici mostrano invece un comportamento più simile alla GTN, con uno spostamento della curva concentrazione-risposta di circa 100 volte. Anche i derivati mono e dinitrossi benzilici mostrano tolleranza crociata alla GTN, anche se meno marcata rispetto a quella evidenziata per i mono e dinitrossi feniliderivati. Il diverso comportamento osservato potrebbe essere dovuto al coinvolgimento di differenti pathway di bioattivazione.