Canali del calcio di origine virale: ruolo nella replicazione e patogenesi virale

Le viroporine sono un interessante gruppo di proteine transmembrana di origine virale. Potenzialmente, possono agire in ogni fase del ciclo replicativo virale, alterando l’omeostasi degli ioni cellulari per favorire la replicazione e la patogenesi virale. Per questo sono considerate degli ottimi candidati per lo sviluppo di nuove terapie antivirali. Da un punto di vista strutturale, le viroporine sono classificate in tre classi sulla base del numero dei domini transmembrana di cui sono costituite, e ulteriormente suddivise in due sottogruppi (A e B) in base all’orientamento del dominio N terminale: verso la parte luminale o citosolica della cellula, rispettivamente A e B. Da un punto di vista funzionale, le viroporine sono raggruppate in quattro ampie categorie che però spesso vanno ad intersecarsi e sovrapporsi tra loro. Le viroporine interferiscono, infatti, con l’entrata del virus nella cellula, con la morfogenesi e il rilascio di nuovi virioni, con la modulazione dell’apoptosi o con la disregolazione dell’omeostasi del calcio intracellulare. La funzione investigata in questo elaborato è quella della disregolazione dell’omeostasi del calcio da parte di viroporine, in quanto, essendo il Ca2+ un importante messaggero secondario, è coinvolto nella regolazione di moltissimi pathway intracellulari. I virus, coevolutisi insieme alle cellule ospiti in modo da sfruttare i loro meccanismi cellulari a proprio vantaggio, hanno sviluppato la capacità di modificare le concentrazioni cellulari di questo ione, alterando di conseguenza i pathway controllati dallo ione stesso. Focalizzandoci sulle viroporine del Ca2+, quelle meglio caratterizzate sono di due virus a RNA: NSP4 di Rotavirus e 2B di Picornavirus. Entrambe le viroporine si localizzano nel reticolo endoplasmatico (RE) e rilasciano Ca2+ nel citoplasma. La riduzione di calcio nel RE stimola il sistema SOCE e i canali del Ca2+ voltaggio dipendenti presenti in membrana. L’incremento della concentrazione di Ca2+ nel citoplasma induce l’attivazione di autofagia che è richiesta per la morfogenesi virale nei Rotavirus e il rilascio di nuovi virioni per Picornavirus. Per quanto riguarda le viroporine del Ca2+ dei virus a DNA, vanno senza dubbio menzionate la proteina virale Golgi-antiapototic protein (vGAAP) codificata da alcuni Poxvirus, in grado di proteggere la cellula in cui è espressa dagli stimoli pro-apoptotici e di incrementare l’adesione e la migrazione cellulare; e la viroporina US21 del Citomegalovirus (HCMV), un canale del Ca2+ a 7 passi transmembrana localizzato nel RE. Riducendo la concentrazione del Ca2+ dallo store cellulare, esattamente come vGAAP, pUS21 protegge la cellula dagli stimoli pro-apoptotici, incrementa l’adesione e la migrazione cellulare interagendo con una proteina cellulare: talina-1. Da un’analisi bioinformatica risulta che pUS21 e vGAAP possiedono un certo grado di identità rispetto al loro omologo cellulare umano hGAAP, facendo pensare che tali proteine virali siano un chiaro esempio di convergenza evoluzionistica, tramite il quale due virus differenti tra loro hanno acquisito un gene cellulare dal proprio ospite in modo tale da evolverlo in una nuova proteina virale che mantenga le stesse funzioni in entrambi i virus.