Neuroinfiammazione implicata alle patologie neurodegenerative: ruolo protettivo del metabolita β-cariofillene.

La correlazione tra la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione è un concetto ormai assodato e dimostrato da molti studi. La neuroinfiammazione in particolare è la risposta infiammatoria che coinvolge il sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzata dall’attivazione di cellule dell’immunità innata residenti e talvolta derivanti dal circolo, nonchè dalla produzione di chemochine e citochine pro-infiammatorie e di specie ossidanti. Gli stimoli in grado di attivare questo tipo di risposta sono molteplici e spesso in comune hanno alterazioni dell’omeostasi dei processi fisiologici alla base del corretto funzionamento del sistema nervoso, nonchè l’insorgenza di eventi patologici neurodegenerativi. Le cellule che rivestono un ruolo cruciale nella risposta neuroinfiammatoria comprendono le cellule gliali, in particolare microglia ed astrociti. Quest’ultime sono le cellule immunitarie residenti del SNC e possono attivarsi in una forma pro-infiammatoria, la quale sostiene ed esacerba la risposta infiammatoria, o in una forma antinfiammatoria con effetti neuroprotettivi e rilascio di mediatori neurotrofici. La modalità di attivazione delle cellule gliali dipende dalla natura dello stimolo, nonchè dalla localizzazione nel sistema nervoso. Citochine, chemochine e i diversi mediatori proinfiammatori rilasciati durante la risposta neuroinfiammatoria alterano la barriera ematoencefalica, reclutando le cellule immunitarie dal circolo periferico. Il sistema antiossidante regolato dal fattore NRF2 è compromesso nella neuroinfiammazione, il che promuove uno squilibrio nella produzione di ROS, che causa disfunzione mitocondriale con rilascio di mtDAMPs neurotossici nel microambiente. Recenti studi hanno messo in evidenza come la stimolazione dei recettori per i cannabinoidi abbia effetti positivi in contesti neuroinfiammatori associati a patologie neurodegenerative, quali Alzheimer (AD), morbo di Parkinson (PD), Sclerosi Multipla. Uno studio recentemente pubblicato su Nature ha dimostrato gli effetti protettivi della stimolazione del recettore cannabinoide CB2 con agonisti sintetici in modelli murini affetti da Parkinson, evidenziando una diminuzione della gliosi, del rilascio di mediatori proinfiammatori e della perdita di cellule dopaminergiche nella substantia nigra. Nel 2008 Gertsch et al. scoprirono gli effetti del beta-cariofillene (BCP) sul sistema nervoso. Il BCP è un metabolita secondario, sesquiterpene biciclico ampiamente distribuito nel regno vegetale e viene considerato come un esocannabinoide in quanto capace di interagire in modo selettivo con i recettori CB2, senza dunque indurre gli effetti psicotropi mediati dai recettori CB1. Negli anni successivi sono stati effettuati diversi studi sia in vitro che in vivo, in cui sono stati messi in evidenza gli effetti neuroprotettivi mediati dal cariofillene. In particolare, il BCP ha migliorato lo stress ossidativo in cellule di neuroblastoma e glioma cresciute in coltura, mentre in studi in vivo ha soppresso l’attivazione delle cellule gliali in modelli affetti da AD o da PD. Ha inoltre diminuito la perdita di cellule dopaminergiche in modelli murini affetti da PD ed ha limitato significativamente la deposizione di Beta-Amiloide in modelli animali affetti da AD. In tutti gli studi riportati, il trattamento con BCP ha diminuito la produzione di mediatori pro-infiammatori, agendo sia tramite l’asse BCP-CB2r sia per attivazione del fattore PPAR-γ.