BACKGROUND: Lysosomal Acid Lipase (LAL) deficiency is a ultrarare autosomal recessive disease, caused by mutations in the LIPA gene located on chromosome 10. The prevalence is currently unknown, but it is estimated between 1:167.504 e 1:289.855 newborns. LAL enzyme hydrolyses in lysosomes cholesteryl esters and triglycerides in free fatty acids in cytosol, that control cholesterol homeostasis through SREBP, a protein that modulates the expression of genes involved in the synthesis of cholesterol, such as HMG-CoA reductase. When LAL activity is absent, cholesteryl esters and triglycerides accumulate in cells and endogenous cholesterol production continues due to lack of feedback; it increases LDL-c in blood, hypercholesterolemia and, after, hepatic damage, due to lipid accumulation in hepatocytes, with steatosis and cirrhosis. LAL-D has got two phenotypes, based on genetic variant, Wolman disease in newborns, a severe clinical manifestation, that leads to death early, characterized in infant by hepatomegaly with progression to liver failure, splenomegaly, dyslipidaemia, calcifications of adrenal glands, vomit and diarrhoea; in children and adults CESD, a mild clinical manifestation with dyslipidaemia, elevated transaminase and hepatomegaly with steatosis or fibrosis. METHODS: The work represents an observational study on 5 patients with LAL-D, in treatment with Ezetimibe 10 mg, in follow up at Regina Margherita Infant Hospital in Torino. The study’s main goal is the characterization of LAL-D and evaluating the course of the disease and the effect of Ezetimibe 10 mg in patients. RESULTS: Patients 1 and 2 had a good response to lipid-lowering therapy with a reduction of both transaminase and lipid values; instead, in patient 3 the lipid profile improved, but transaminase remained stable, in spite of the treatment, and ferritin and Fibroscan measurements increased, indirect signs of liver damage progression. Patient 4, heterozygous for hemochromatosis HFE-related, had a mild increase of total cholesterol, but also HDL-c increased, and an improvement in transaminase. Lastly, patient 5, diagnosed in adulthood and on therapy with Ezetimibe and Rosuvastatine, had a transaminase stability with high values of ferritin and Fibroscan and a total cholesterol and LDL-c reduction with an HDL-c increase. Data obtained by patients on follow-up show Ezetimibe therapy leads to an average reduction of AST of 16,2%, ALT of 25%, total cholesterol of 16%, LDL-c of 22%, triglycerides of 12,4% and an HDL-c increase of 6,4%. CONCLUSIONS: In Regina Margherita Infant Hospital in Turin in the “dyslipidaemias and cardiovascular prevention” ambulatory, clinic experience allowed to propose a diagnostic flow-chart to detect LAL-D earlier in paediatric age. After a value of total cholesterol > 90° percentile and the presence of an autosomal recessive inheritance, an hypolipemic diet is set for 3 months, with a subsequent check of lipidic profile to monitor the persistence of dyslipidaemia and exclude other genetic hypercholesterolemia. In the presence of additional criteria of suspicion of LAL-D, to have a certain diagnosis of LAL-D, it is essential to perform the LAL activity test and then a genetic test to search for LIPA mutations. The disease course in 5 patients followed in this study shows a stability over time with diet therapy and Ezetimibe, which seems to be better than statin treatment. However, it is necessary to begin studies with a bigger sample to see the advantage of Ezetimibe. Lastly, patients’ disease course shows the importance of obtaining an early LAL-D diagnosis to monitor patients and to evaluate the most appropriate therapy over time.
BACKGROUND: La malattia da deficit di Lipasi Acida Lisosomiale (LAL) è una malattia ultrarara autosomica recessiva, la cui reale prevalenza non è attualmente nota ma viene stimata tra 1:167.504 e 1:289.855 nascite. È causata da un difetto genetico sul gene LIPA posto sul cromosoma 10. L’enzima LAL idrolizza gli esteri di colesterolo e i trigliceridi in acidi grassi liberi nel citoplasma, substrati che vanno a regolare l’omeostasi del colesterolo. In assenza di LAL, gli esteri di colesterolo e i trigliceridi si accumulano nelle cellule e continua ad essere prodotto colesterolo endogeno; ciò causa un incremento in circolo di LDL-c con danno epatico per accumulo di lipidi con steatosi e poi fibrosi epatica. La malattia da deficit di LAL si può manifestare in età neonatale con la malattia di Wolman, caratterizzata da un quadro clinico grave con epatomegalia e conseguente insufficienza epatica, splenomegalia, dislipidemia, calcificazioni della ghiandola surrenale, con esito nei primi 6 mesi di vita; in età pediatrica o adulta con la CESD, caratterizzata da sintomatologia subdola o assente, individuata spesso per una dislipidemia, elevazione delle transaminasi e epatomegalia con steatosi o fibrosi. METODI: è stato condotto uno studio osservazionale su 5 pazienti affetti da LAL-D, in terapia con Ezetimibe 10 mg, in follow-up presso l’ambulatorio di “Dislipidemie e Prevenzione Cardiovascolare” dell’Ospedale Infantile Regina Margherita. L’obiettivo principale è la caratterizzazione della LALD, la valutazione dell’andamento della malattia nel tempo e la risposta al trattamento. RISULTATI: I pazienti 1 e 2 hanno presentato una buona risposta alla terapia ipolipemizzante, con riduzione sia delle transaminasi che del profilo lipidico; nel paziente 3 il profilo lipidico è migliorato, le transaminasi sono rimaste stabili, mentre si è verificato un incremento sia della ferritina sia delle rilevazioni mediante Fibroscan. Il paziente 4, eterozigote per emocromatosi HFE, ha mostrato un lieve aumento del colesterolo totale con aumento anche del HDL-c e un miglioramento delle transaminasi. Infine, il paziente 5, in terapia anche con Rosuvastatina, ha manifestato una stabilità delle transaminasi ed una riduzione del colesterolo totale e LDL-c con un aumento di HDL-c. I dati ottenuti dai pazienti seguiti al follow-up indicano che la terapia con Ezetimibe ha portato ad una riduzione media dei valori di AST del 16,2%, ALT del 25%, colesterolo totale del 16%, LDL-c del 22%, trigliceridi del 12,4% ed un aumento di HDL-c del 6,4%. CONCLUSIONI: Nell’ambito dell’attività dell’ambulatorio dell’O.I.R.M. di Torino rivolta alle dislipidemie familiari, l’esperienza ha permesso di stilare una flow-chart diagnostica per individuare precocemente la LAL-D in età pediatrica. Dopo il riscontro di valori di colesterolo totale>90° percentile un’ereditarietà autosomica recessiva, viene impostata una nutrizione ipolipidica per 3 mesi, con successivo controllo del profilo lipidico per verificare la persistenza della condizione di dislipidemia e avviare un percorso per escludere altre ipercolesterolemie di origine genetica. In presenza di ulteriori criteri di sospetto di LAL-D, per ottenere la diagnosi certa di LAL-D è quindi indispensabile eseguire il test per l’attività enzimatica residua dell’enzima, seguito dal test genetico per la ricerca delle varianti del gene LIPA. L’andamento della patologia nei pazienti analizzati indica una stabilità nel tempo con la terapia dietetica ed Ezetimibe, il quale sembra presentare un vantaggio rispetto al trattamento con statine. Tuttavia, per poter rafforzare questo dato è necessario intraprendere ulteriori studi con un campione maggiore.
Deficit di Lipasi Acida Lisosomiale: Una malattia rara ancora in via di definizione diagnostico-terapeutica
MAIRONE, LAURA
2021/2022
Abstract
BACKGROUND: La malattia da deficit di Lipasi Acida Lisosomiale (LAL) è una malattia ultrarara autosomica recessiva, la cui reale prevalenza non è attualmente nota ma viene stimata tra 1:167.504 e 1:289.855 nascite. È causata da un difetto genetico sul gene LIPA posto sul cromosoma 10. L’enzima LAL idrolizza gli esteri di colesterolo e i trigliceridi in acidi grassi liberi nel citoplasma, substrati che vanno a regolare l’omeostasi del colesterolo. In assenza di LAL, gli esteri di colesterolo e i trigliceridi si accumulano nelle cellule e continua ad essere prodotto colesterolo endogeno; ciò causa un incremento in circolo di LDL-c con danno epatico per accumulo di lipidi con steatosi e poi fibrosi epatica. La malattia da deficit di LAL si può manifestare in età neonatale con la malattia di Wolman, caratterizzata da un quadro clinico grave con epatomegalia e conseguente insufficienza epatica, splenomegalia, dislipidemia, calcificazioni della ghiandola surrenale, con esito nei primi 6 mesi di vita; in età pediatrica o adulta con la CESD, caratterizzata da sintomatologia subdola o assente, individuata spesso per una dislipidemia, elevazione delle transaminasi e epatomegalia con steatosi o fibrosi. METODI: è stato condotto uno studio osservazionale su 5 pazienti affetti da LAL-D, in terapia con Ezetimibe 10 mg, in follow-up presso l’ambulatorio di “Dislipidemie e Prevenzione Cardiovascolare” dell’Ospedale Infantile Regina Margherita. L’obiettivo principale è la caratterizzazione della LALD, la valutazione dell’andamento della malattia nel tempo e la risposta al trattamento. RISULTATI: I pazienti 1 e 2 hanno presentato una buona risposta alla terapia ipolipemizzante, con riduzione sia delle transaminasi che del profilo lipidico; nel paziente 3 il profilo lipidico è migliorato, le transaminasi sono rimaste stabili, mentre si è verificato un incremento sia della ferritina sia delle rilevazioni mediante Fibroscan. Il paziente 4, eterozigote per emocromatosi HFE, ha mostrato un lieve aumento del colesterolo totale con aumento anche del HDL-c e un miglioramento delle transaminasi. Infine, il paziente 5, in terapia anche con Rosuvastatina, ha manifestato una stabilità delle transaminasi ed una riduzione del colesterolo totale e LDL-c con un aumento di HDL-c. I dati ottenuti dai pazienti seguiti al follow-up indicano che la terapia con Ezetimibe ha portato ad una riduzione media dei valori di AST del 16,2%, ALT del 25%, colesterolo totale del 16%, LDL-c del 22%, trigliceridi del 12,4% ed un aumento di HDL-c del 6,4%. CONCLUSIONI: Nell’ambito dell’attività dell’ambulatorio dell’O.I.R.M. di Torino rivolta alle dislipidemie familiari, l’esperienza ha permesso di stilare una flow-chart diagnostica per individuare precocemente la LAL-D in età pediatrica. Dopo il riscontro di valori di colesterolo totale>90° percentile un’ereditarietà autosomica recessiva, viene impostata una nutrizione ipolipidica per 3 mesi, con successivo controllo del profilo lipidico per verificare la persistenza della condizione di dislipidemia e avviare un percorso per escludere altre ipercolesterolemie di origine genetica. In presenza di ulteriori criteri di sospetto di LAL-D, per ottenere la diagnosi certa di LAL-D è quindi indispensabile eseguire il test per l’attività enzimatica residua dell’enzima, seguito dal test genetico per la ricerca delle varianti del gene LIPA. L’andamento della patologia nei pazienti analizzati indica una stabilità nel tempo con la terapia dietetica ed Ezetimibe, il quale sembra presentare un vantaggio rispetto al trattamento con statine. Tuttavia, per poter rafforzare questo dato è necessario intraprendere ulteriori studi con un campione maggiore.| File | Dimensione | Formato | |
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