farmacocinetica e farmacogenetica di maraviroc nel setting clinico

La Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART), terapia anti-HIV che prevede la cosomministrazione di farmaci antiretrovirali appartenenti a classi diverse, consente di inibire la replicazione dell'HIV-1 ed il recupero immunologico. Ad oggi, il maraviroc (MVC), l'unico antagonista del corecettore CCR5 approvato per l'uso clinico, rappresenta una risorsa terapeutica d'elezione per il trattamento di pazienti con infezione HIV/AIDS multiexperienced, ovvero con resistenze a farmaci tradizionali. Una stretta correlazione fra i livelli plasmatici di MVC ed efficacia terapeutica e' stata recentemente descritta, con l'identificazione di una MEC (minimum effective concentration) pari a 50 ng/ml. Le concentrazioni plasmatiche di MVC sono il risultato di processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione mediati da numerose proteine in diversi tessuti. L'uptake epatico di MVC, e di conseguenza il suo metabolismo, sono influenzati dall'azione di una proteina trasportatrice, OATP1B1, codificata dal gene SLCO1B1. Il fine principale di questo lavoro è quello di valutare l'influenza del polimorfismo 521 T>C del gene SLCO1B1 sulle concentrazioni plasmatiche di MVC ed in secondo luogo di valutare l'effetto di farmaci concomitanti sulla farmacocinetica di MVC, in particolar modo di induttori ed inibitori del CYP3A4, considerato il principale complesso enzimatico implicato nel metabolismo del farmaco stesso. Nello studio sono stati inclusi 59 pazienti HIV positivi ed attraverso analisi di tipo farmacocinetico, in HPLC-UV, e farmacogenetico, tramite RT-PCR, le concentrazioni di valle, correlabili con la MEC clinica, sono risultate più alte in pazienti con genotipo 521 TC rispetto agli omozigoti wild type (TT). Inoltre le concentrazioni plasmatiche di MVC differiscono sostanzialmente tra i pazienti trattati con 150 mg bid di MVC + inibitori delle proteasi boostati (ovvero associati a ritonavir) e pazienti trattati con 600 mg bid + ETV od EFV. La dose, in associazione con i farmaci antiretrovirali concomitanti, ed il genotipo SLCO1B1 521 TC sono stati identificati, attraverso un'analisi di regressione logistica multivariata, come predittori indipendenti della concentrazione di MVC al di sopra della MEC indicata nelle Linee Guida internazionali (50 ng/mL), suggerendo che la farmacocinetica di MVC possa essere influenzata da entrambi questi fattori. L'identificazione di fattori predittivi per una più alta esposizione farmacocinetica può essere il primo passo verso una futura personalizzazione della posologia della terapia antiretrovirale incentrata su MVC.