Nano spray drying: un approccio innovativo per la sintesi di nanoparticelle di beta-ciclodestrine

This thesis focuses on the study of β-cyclodextrin (β-CD)-based nanoparticles obtained through the innovative nano spray drying process. In this context, β-CD and related polymeric materials, named nanosponges, are examined as a potential drug delivery system for the controlled release of melatonin via transdermal administration. Melatonin is an indolamine primarily synthesized in the pineal gland that is stimulated by darkness and inhibited by light. Its endogenous production is synchronized with the circadian sleep-wake cycle, leading to numerous studies that focus on exogenous administration to treat various sleep disorders such as delayed or advanced sleep phase syndrome, jet lag, sleep-wake alterations in shift workers, and patients with neurodegenerative diseases. However, melatonin faces pharmacokinetic challenges including low oral bioavailability due to poor solubility and a short half-life, needing the exploration of alternative administration routes. Transdermal drug delivery systems offer a viable option due to ease of application, non-invasiveness, and therapy adherence. The choice of β-CD and nanosponges as transdermal drug delivery systems is based on cyclodextrin encapsulation properties, combined with their non-toxicity and potential penetration-enhancing effects. Further improvement is achieved through the production of nanoparticles using the nano spray drying technique, which offers advantages such as size and morphology control, direct conversion of various feedstocks into powders, low production costs, and potential production scalability. In this study, inclusion complexes of guest-host melatonin-β-CD were synthesized at different molar ratios, first solubilizing the reactants in water and then subjecting them to nano spray drying in order to obtain powder products. In this way, nanosponge powders were produced using citric acid as a cross-linking agent and sodium hypophosphite monohydrate as a catalyst. Thermal behavior study and detection of melting peaks using TGA and DSC were performed and allowed assessment of inclusion occurrence, complemented by FT-IR and CHNS elemental analysis. Spherical morphology and particle size were observed using SEM. For nanosponges, DLS measured particle size in suspension and zeta potential, providing insight into colloidal stability. Finally, in vitro controlled release tests were conducted using a Franz diffusion cell, sampling the receiving solution at regular intervals, with melatonin quantification that was performed via HPLC-UV. These analyses successfully demonstrated melatonin encapsulation in both individual complexes and nanosponges, confirming advantageous sustained release capabilities over time and highlighting the need to optimize the nano spray drying process for practical application.

Questo elaborato di tesi è incentrato sullo studio di nanoparticelle a base di β-ciclodestrina (β-CD), ottenute mediante l’innovativo processo di nano spray drying. In questo contesto, la β-CD e relativi materiali polimerici, definiti nanospugne, vengono analizzati come potenziale sistema di drug delivery per il rilascio controllato di melatonina a livello transdermico. La melatonina è un’indolammina sintetizzata principalmente nella ghiandola pineale, la quale viene stimolata dall’oscurità ed inibita dalla luce. Si è osservato che la produzione endogena di melatonina è sincronizzata con il ciclo circadiano di sonno-veglia, pertanto numerosi studi si sono incentrati sulla somministrazione esogena con lo scopo di trattare diversi disturbi del sonno come nel caso di insonnia con fase di addormentamento ritardata o anticipata, di jet lag, alterazioni sonno-veglia nei lavoratori a turni e nei pazienti con malattie neurodegenerative. Tuttavia, la melatonina presenta diverse criticità tra cui una bassa biodisponibilità orale dovuta alla scarsa solubilità e un tempo di emivita ridotto; per tali motivi si ricercano vie di somministrazione alternative. Una strada promettente è rappresentata dai sistemi di drug delivery transdermico, i cui punti di forza sono legati alla facilità di applicazione, non invasività e aderenza alla terapia. La scelta della β-CD e delle nanospugne come sistemi di drug delivery transdermico, si basa sulle particolari proprietà incapsulanti delle ciclodestrine, unite all’assenza di tossicità e al potenziale effetto di amplificatore di penetrazione. Un ulteriore miglioramento è rappresentato dalla possibilità di ottenere nanoparticelle mediante l’uso della tecnica di nano spray drying. Il processo di nano spray drying presenta diversi vantaggi rispetto ad altri metodi, come il controllo delle dimensioni e morfologia delle nanoparticelle, la conversione diretta di diverse alimentazioni in polveri, oltre ai bassi costi produttivi e alla eventuale scalabilità di produzione. In questo studio, sono stati sintetizzati i complessi di inclusione guest-host melatonina-β-CD con diverso rapporto molare, solubilizzando dapprima i reagenti in acqua e successivamente sottoponendoli a nano spray drying per ottenere il prodotto sottoforma di polvere. In questo modo, sono state ottenute le polveri a base di nanospugne, utilizzando acido citrico come agente reticolante e ipofosfito di sodio monoidrato come catalizzatore. Lo studio del comportamento termico e la presenza di eventuali picchi di fusione, mediante TGA e DSC, ha permesso di valutare in quali prodotti è avvenuta effettivamente l’inclusione, assieme al FT-IR e all’analisi elementale CHNS. La morfologia sferica e le dimensioni delle particelle sono state osservate impiegando il SEM. Inoltre, nel caso delle nanospugne è stato utilizzato il DLS per misurare la dimensione delle particelle in sospensione e il potenziale zeta, il quale fornisce un’indicazione della stabilità del sistema colloidale in esame. Infine, le prove di rilascio controllato in vitro sono state effettuate con la cella di Franz, prelevando a intervalli temporali regolari la soluzione ricevente, mentre la quantificazione della melatonina rilasciata è stata eseguita mediante HPLC-UV. Tali analisi hanno rivelato come sia avvenuto con successo il processo di incapsulamento sia nei complessi singoli che nelle nanospugne e hanno confermato vantaggiose capacità di rilascio nel tempo, dimostrando la necessità di ottimizzare il processo di nano spray drying per una sua applicazione.