Efficacia, tollerabilità e farmacocinetica di dolutegravir/rilpivirina, regime a due farmaci anti-HIV, nella pratica clinica

Introduction Over the years, thanks to HAART, there has been an increase in survival and in the average age of people living with HIV, hence the need to develop therapeutic regimens that are not only effective in controlling the infection but also with good tolerability and a minimal long-term metabolic impact. Different pharmacological approaches were studied with respect to triple therapy, consisting of the combination of a backbone plus a third drug, and in particular dolutegravir (DTG), a potent INSTI, in combination with a second agent, more commonly rilpivirine (RPV) or lamivudine (3TC). The primary objective of this study is to analyze the immunovirological efficacy and tolerability profile at 48 weeks of switching to DTG/RPV as maintenance therapy in a cohort of HIV-infected patients. The secondary aim is the evaluation of the plasma and IC pharmacokinetics of this dual therapy. Methods A real-word retrospective cohort study was conducted. HIV-infected subjects under treatment were selected who, on clinical indication, switched from any other antiretroviral therapeutic regimen to DTG/RPV. Clinical and laboratory data were collected at the following timepoints: baseline, 4, 24, 48 weeks. Results 96 patients were included in the study, 79% male and 21% female. The average age at the time of the switch is 54 years (50-57). The reasons that led to the therapeutic optimization were mainly the therapeutic simplification and the presence of ADR. In patients with viral load> 20 copies/mL the switch was made for LLV, for ADR and in order to intensify therapy. At the time of the switch, 92% of the population had undetectable charge (<20 copies/mL). At week 4, 92% of subjects treated with DTG/RPV had suppressed viral load, at week 24 the percentage increased to 96% (p=0.022) and at week 48 90% had viremia <20 copies/mL, with no differences significant from baseline (p=0.182). 6 patients discontinued the dual therapy within or after the year from the switch, in 2 cases this was due to DDI, in 1 case there were BLIPs of the VL (VL=36 copies/mL), in 1 case there was difficulty on taking the therapy with meals, the reason for 1 case is not known and, in 1 case there was therapeutic failure, attributable to non-optimal compliance. An increase in plasma creatinine values (p=0.002) and a reduction in GFR estimated with the CKD-EPI formula (p=0.001) were observed at 48 weeks. The lipid structure remained constant in the general population, while in the subgroup with previous PI-including therapy, a reduction in triglycerides was observed at week 48 (p = 0.049). Reductions in total cholesterol (p=0.008) and HDL cholesterol (p=0.053) parameters were observed in the subgroup of dyslipidemics. Mean plasma Ctroughs (ng/mL) of RPV and DTG were 137.8 (109.0-166.6) and 2202.6 (1728.1-2677.1), those ICs of RPV and DTG 658.9 (433.8-886.0) and 760.9 (473.9-1048.0). A significant relationship emerged between drug exposure and BMI and eGFR. Conclusions This study, conducted on a heterogeneous population, confirms the effectiveness of the use of DTG/RPV as maintenance therapy. Only in one case did virological failure occur due to discontinuous use of the therapy. Dual therapy showed a metabolically neutral effect, although significant improvement was observed in the subgroups of dyslipidemics and patients with pre-switch PI-including therapy. Pharmacokinetic data for IC concentrations are the first presented in a real-world clinical study.

Introduzione Si è assistito negli anni, grazie alla HAART, ad un aumento della sopravvivenza e dell’età media delle persone che vivono con HIV, da qui la necessità di sviluppare regimi terapeutici antivirali non solo efficaci nel controllare l’infezione ma anche con una buona tollerabilità e un minimo impatto metabolico a lungo termine. Sono stati studiati approcci farmacologici diversi rispetto alla triplice terapia costituita dall’associazione di un backbone più un terzo farmaco, ed in particolare è stato valutato dolutegravir (DTG), potente INSTI, in combinazione con un secondo agente, più comunemente rilpivirina (RPV) o lamivudina (3TC). L’obiettivo primario di questo studio è analizzare l’efficacia e la tollerabilità a 48 settimane dello switch a DTG/RPV come terapia di mantenimento in una coorte di pazienti con infezione da HIV. Lo scopo secondario è la valutazione della farmacocinetica plasmatica e IC di questa duplice terapia. Metodi È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo real-word. Sono stati selezionati soggetti con infezione da HIV in trattamento, che su indicazione clinica sono passati da un qualsiasi altro regime terapeutico a DTG/RPV. I dati clinici e laboratoristici sono stati raccolti ai seguenti timepoint: baseline, 4, 24, 48 settimane. Risultati Sono stati inclusi 96 pazienti, il 79% di sesso maschile e il 21% di sesso femminile. L’età media al momento dello switch è di 54 anni (50-57). I motivi principali che hanno condotto all’ottimizzazione terapeutica sono stati la semplificazione terapeutica e la presenza di ADR. Nei pazienti con carica virale >20 copie/mL lo switch è stato effettuato per LLV, per ADR e per intensificare la terapia. Al momento dello switch il 92% della popolazione aveva carica non rilevabile (<20copie/mL). Alla week 4 il 92% dei soggetti in terapia con DTG/RPV avevano carica virale soppressa, alla week 24 la percentuale aumenta al 96% (p=0.022) e alla week 48 il 90% ha viremia <20copie/mL, senza differenze significative rispetto al baseline (p=0.182). 6 pazienti hanno interrotto la duplice terapia entro o dopo l’anno, in 2 casi questo è avvenuto per DDI, in 1 caso per BLIP della VL, in 1 caso vi era difficoltà all’assunzione della terapia con i pasti, in 1 caso non è noto il motivo e in 1 caso vi è stato fallimento terapeutico, riconducibile a compliance non ottimale. È stato osservato un incremento dei valori di creatinina plasmatica (p=0.002) e una riduzione del GFR stimato con formula CKD-EPI (p=0.001) a 48 settimane. L’assetto lipidico si è mantenuto costante nella popolazione generale, mentre nel sottogruppo con precedente terapia PI-including si è osservata una riduzione dei trigliceridi alla week 48 (p=0.049). Nel sottogruppo dei dislipidemici si sono osservate delle riduzioni dei parametri colesterolo totale (p=0.008) e colesterolo HDL (p=0.053). Le Ctrough plasmatiche medie (ng/mL) di RPV e DTG erano di 137.8 (109.0-166,6) e 2202.6 (1728.1-2677.1), quelle IC di RPV e di DTG 658.9 (433.8-886.0) e 760.9 (473.9-1048.0). È emersa una relazione significativa tra l’esposizione ai farmaci e il BMI e il eGFR. Conclusioni Questo studio, condotto su una popolazione eterogenea, conferma l’efficacia dell’uso di DTG/RPV come terapia di mantenimento. Solo in un caso si è verificato fallimento virologico riconducibile ad un’assunzione discontinua della terapia. La duplice terapia ha mostrato un effetto neutro dal punto di vista metabolico, sebbene si sia osservato un miglioramento significativo nei sottogruppi dei dislipidemici e dei pazienti con terapia pre-switch PI-including. I dati farmacocinetici relativi alle concentrazioni IC sono i primi presentati in uno studio clinico real-world.