La mancanza dei geni dell'emocromatosi ereditaria Hfe e TfR2 nei macrofagi compromette il metabolismo del ferro e causa carenza di ferro nei topi anziani

Il ferro è un elemento vitale coinvolto in una miriade di attività metaboliche. L’omeostasi sistemica del ferro nei mammiferi è modulata principalmente dall’epcidina, la cui sintesi è regolata da molteplici proteine ​​tra cui Hfe e TfR2. I macrofagi svolgono funzioni versatili nell'omeostasi del ferro immagazzinando il ferro derivato dal catabolismo degli eritrociti e fornendo il ferro necessario per l'eritropoiesi. La mancanza di Hfe nei macrofagi causa una lieve carenza di ferro nei topi anziani e una sovrapproduzione dell’esportatore di ferro Fpn1. Al contrario, il silenziamento genico del TfR2 nei macrofagi non influenza il metabolismo sistemico del ferro, ma diminuisce Fpn1 nei topi adulti e modula la loro risposta immunitaria.Questo studio ha indagato il metabolismo cellulare e sistemico del ferro in topi maschi adulti e anziani in cui i geni Hfe e TfR2 sono stati silenziati specificamente nei macrofagi (doppio knock-out, DKO). I parametri del ferro sierico sono risultati significativamente modificati negli animali anziani e sono state riscontrate differenze significative nella trascrizione epatica dell'epcidina in topi di entrambe le età. È interessante notare che il contenuto di ferro splenico era basso negli DKO adulti, mentre la trascrizione splenica di Fpn1 era significativamente aumentata negli animali DKO di entrambe le età e la quantità di proteina ​​non rifletteva I livelli di trascrizionale. Al contrario, i DKO invecchiati erano carenti di ferro e avevano un'eritropoiesi compromessa. Nel complesso, il nostro studio rivela che Hfe e TfR2 nei macrofagi influenzano la produzione epatica di Hepc e regolano significativamente l'omeostasi del ferro nella milza, provocando a una carenza di ferro negli animali anziani che compromettere la loro eritropoiesi.

Iron is a vital element involved in a plethora of metabolic activities. Mammalian systemic iron homeostasis is mainly modulated by hepcidin, whose synthesis is regulated by a number of proteins including hemochromatosis proteins, Hfe and TfR2. Macrophages play versatile functions in iron homeostasis by storing iron derived from erythrocytes catabolism and supplying iron required for erythropoiesis. Lack of Hfe in macrophages causes a mild iron deficiency in aged mice and an overproduction of iron exporter Fpn1. Conversely, TfR2 gene silencing in macrophages doesn’t influence systemic iron metabolism but decreases Fpn1 in adult mice and modulates their immune response. This study investigated cellular and systemic iron metabolism in adult and aged male mice carrying macrophage-specific Hfe and TfR2 silencing (double knock-out, DKO). Serum iron parameters were significantly modified in aged animals, and significant differences were found in hepatic hepcidin transcription of both ages. Interestingly, splenic iron content was low in adult DKOs, splenic Fpn1 transcription was significantly increased in DKO animals at both ages while the protein amount does not reflect the transcriptional trend. On the contrary, aged DKO are iron deficient and have compromised erythropoiesis. Overall, our study reveals that Hfe and TfR2 in macrophages influence hepatic Hepc production and heavily regulate iron homeostasis in spleen, leading to an iron deficiency in aged animals that could compromise their erythropoiesis.