Alterazioni cardiologiche precoci nella malattia di Fabry in età pediatrica: uno studio retrospettivo

Background. Fabry disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disease caused by an inherited or de novo mutation in the GLA gene, leading to a deficiency of the enzyme α-galactosidase A. This leads to a progressive accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) and related glycosphingolipids in the whole body and, particularly, and at endothelial, renal, and cardiac levels. Cardiac involvement due to the intramyocardiocytic accumulation of Gb3, present in both the classic and late-onset phenotype, is associated with an increase in morbidity and mortality and is annually investigated in follow-up via EKG, echocardiography and cardiac MRI. In addition to these follow-up methods, the need has emerged for a reliable and accessible instrumental examination that may permit the identification of electrocardiographic alterations indicative of FD also in pediatric patients, often asymptomatic, in order to allow an early diagnosis and a multidisciplinary management. This Thesis project has identified in the electrocardiogram the instrumental diagnostic procedure to be used. Patients and methods. In this thesis project, the electrocardiographic alterations found in a cohort of 39 patients affected by FD and diagnosed in childhood and young adulthood were retrospectively evaluated. A total of 107 ECGs were analyzed to evaluate the presence and prevalence of the most frequent electrocardiographic signs. Patients of both sexes were divided into three phenotypic classes of disease: the classic, late-onset, and GVUS phenotype. The latter were then excluded because they presented aspecific electrocardiographic alterations which were not directly attributable to the cardiac involvement of the FD: therefore, a total of 29 patients with classic and late-onset phenotype was eventually considered. Results. From the ECGs analysed, two alterations were predominant, such as short PR and bradycardia, which were found to be present in about 60% of the patients belonging to the above-mentioned cohort of this study. Furthermore, about 30% of patients have these abnormalities simultaneously. The ECGs of patients diagnosed in childhood and now adults were, in addition, evaluated: in these records it was found to be predominantly left ventricular hypertrophy, an index of disease progression over time. Finally, it was possible to observe the evolution of electrocardiographic anomalies in therapy-naïve patients: they present alterations attributable to repolarization anomalies, rhythm disturbances and ventricular hypertrophy, attributable to non-adherence to therapy which allowed the natural evolution over time of the Fabry Disease. Conclusions. The results of this thesis project have allowed to highlight that the most frequent electrocardiographic alterations in patients affected by FD with the classic and late-onset phenotype diagnosed in childhood and young adulthood are the shortening of the PR interval and the bradycardia. These alterations, rarely detected in completely asymptomatic pediatric patients, therefore have a high positive predictive power and accordingly must lead the pediatric clinician to further diagnostics, as they are possible indicators of Fabry Disease.

Background. La malattia di Fabry (FD) è una rara malattia da accumulo lisosomiale X-linked, causata da una mutazione ereditaria o de novo nel gene GLA, che porta ad un deficit dell'enzima α-galattosidasi A. Ciò determina un accumulo progressivo di globotriaosilceramide (Gb3) e di glicosfingolipidi ad esso correlati a livello sistemico e, in particolare, a livello endoteliale, renale e cardiaco. Il coinvolgimento cardiaco legato all’accumulo intramiocardiocitario di Gb3, presente sia nel fenotipo classico che late-onset, si associa ad un aumento di morbidità e mortalità e viene annualmente indagato nel follow-up mediante ECG, ecocardiografia e RM cardiaca. Oltre a tali metodiche di follow-up, è emersa la necessità di un esame strumentale affidabile e accessibile che permetta di identificare alterazioni elettrocardiografiche indicative di FD anche nei pazienti pediatrici, spesso asintomatici, al fine di consentire una precoce diagnosi e presa in carico multidisciplinare. Questo progetto di Tesi ha individuato nell’elettrocardiogramma la procedura diagnostica strumentale da poter utilizzare. Pazienti e metodi. In questo progetto di Tesi sono state valutate in maniera retrospettiva le alterazioni elettrocardiografiche riscontrate in una coorte di 39 pazienti affetti da FD e diagnosticati in età infantile e giovane adulta. Sono stati analizzati 107 ECG in totale al fine di valutare la presenza e la prevalenza dei segni elettrocardiografici più frequenti. I pazienti di entrambi i sessi sono stati suddivisi nelle tre classi fenotipiche di malattia: il fenotipo classico, late-onset e GVUS. Quest’ultimi sono stati poi esclusi perché presentanti alterazioni elettrocardiografiche aspecifiche e non direttamente riconducibili al coinvolgimento cardiaco della FD: è stato dunque considerato un totale di 29 pazienti con fenotipo classico e late-onset. Risultati. Dagli ECG analizzati sono risultate preponderanti due alterazioni, quali il PR corto e la bradicardia, che sono risultati essere presenti nel circa 60% dei pazienti afferenti alla suddetta coorte di questo Studio. Inoltre, circa il 30% dei pazienti presenta tali alterazioni contemporaneamente. Sono stati valutati, in aggiunta, gli ECG di pazienti diagnosticati in età pediatrica e ormai adulti: in questa casistica è risultata essere prevalentemente l’ipertrofia ventricolare sinistra, indice della progressione della malattia nel tempo. Infine, è stato possibile osservare l’evoluzione delle anomalie elettrocardiografiche in pazienti naïves alla terapia: essi presentano alterazioni riconducibili ad anomalie della ripolarizzazione, disturbi di ritmo e ipertrofia ventricolare, attribuibili alla mancata aderenza alla terapia che ha permesso la naturale evoluzione nel tempo della malattia di Fabry. Conclusioni. I risultati di questo progetto di Tesi hanno consentito di evidenziare che le alterazioni elettrocardiografiche più frequenti nei pazienti affetti da FD con fenotipo classico e late-onset diagnosticati ad un’età infantile e giovane adulta risultano essere l’accorciamento dell’intervallo PR e la bradicardia. Tali alterazioni, raramente rilevate in pazienti pediatrici completamente asintomatici, si rivestono pertanto di un elevato potere predittivo positivo e devono dunque indurre il clinico pediatrico all’approfondimento diagnostico, in quanto possibili indicatori di malattia di Fabry.