Acido p-aminosalicilico e Adenina: uno studio sul polimorfismo delle forme cristalline multicomponenti

In today's pharmaceutical industry, about 80% of drugs for oral administration are designed and developed in solid form, due to specific advantages such as the ease of production and a greater flexibility in dosage form design. Active pharmaceutical ingredients (APIs) are preferably used in crystalline solid form due to their stability; however, their solubility is a crucial aspect. In fact, about 90% of next-generation APIs and 40% of drugs currently on the market have low water solubility (and in some cases even low permeability), making it necessary to adopt strategies to overcome this issue. In recent decades, there has been a focus on the development of two multicomponent systems: salts and cocrystals, which allows to modulate the physicochemical properties of APIs without compromising their structure, to improve therapeutic efficacy, and to offer new opportunities for pharmaceutical innovation. In this context, crystal engineering represents a rational and effective approach to the design of pharmaceutical salts and cocrystals: indeed, this discipline makes use of both the analysis of existing structures and the knowledge derived from the understanding of the intermolecular interactions present in molecular solids. The present thesis work, by using the principles of crystal engineering, synthesizes multicomponent crystalline systems of the antitubercular drug p-aminosalicylic acid (an active ingredient having not only low solubility in aqueous solutions but also modest intestinal permeability) with adenine, a purine nitrogen base known for its high ability to form hydrogen bonds. In the first step, the synthesis of three different polymorphic forms of the p-aminosalicylic acid and adenine system was optimized using various synthetic methodologies, including solid-state liquid-assisted grinding and slurry solution and slow solvent evaporation techniques. The formation of any of the three forms was dependent on the choice of the solvent or the solvent mixtures. Subsequently, the three synthesized multicomponent crystal systems were investigated through a series of characterization techniques, including infrared vibrational spectroscopy (IR), Raman spectroscopy (R), powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD), solid-state nuclear magnetic resonance (ssNMR), and thermal analysis (DSC and TGA). These analyses allow, first of all, to distinguish the three different crystal forms and in the other hand to provide more detailed information about their composition, the nature (whether saline or cocrystalline) and the crystal structure.

Nell'attuale industria farmaceutica, circa l'80% dei farmaci destinati alla somministrazione orale viene progettato e sviluppato in forma solida, grazie a specifici vantaggi come la facilità di produzione e una maggiore flessibilità nella progettazione della forma di dosaggio. I principi attivi farmaceutici (API) vengono preferibilmente utilizzati in forma solida cristallina per la loro stabilità; tuttavia, la loro solubilità rappresenta un aspetto cruciale. Infatti, circa il 90% degli API di nuova generazione e il 40% dei farmaci attualmente in commercio presentano una bassa solubilità in acqua (e in alcuni casi anche una bassa permeabilità), rendendo necessaria l’adozione di strategie volte a superare tale problematica. Negli ultimi decenni, si è posta l’attenzione sullo sviluppo di due sistemi multicomponenti: i sali e i cocristalli, i quali consentono di modulare le proprietà chimico-fisiche degli API senza comprometterne la struttura, migliorare l'efficacia terapeutica e offrire nuove opportunità per l'innovazione farmaceutica. In questo contesto, l'ingegneria cristallina rappresenta un approccio razionale ed efficace per la progettazione di sali e cocristalli farmaceutici: tale disciplina, infatti, si avvale sia dell'analisi delle strutture esistenti che della conoscenza derivante dalla comprensione delle interazioni intermolecolari presenti nei solidi molecolari. Nello scenario descritto si colloca il presente lavoro di tesi, che si è valso dei principi dell’ingegneria cristallina al fine di sintetizzare sistemi cristallini multicomponente del farmaco antitubercolare acido p-aminosalicilico (principio attivo avente non solo una bassa solubilità in soluzioni acquose ma anche una modesta permeabilità intestinale) con l’adenina, base azotata purinica nota per la sua elevata capacità di formare legami a idrogeno. Nella prima fase è stata possibile ottimizzare la sintesi di tre differenti forme polimorfiche del sistema acido p-aminosalicilico e adenina, utilizzando varie metodologie di sintesi, tra cui la tecnica allo stato solido liquid-assisted grinding e le tecniche in soluzione slurry e slow solvent evaporation. La formazione di una delle tre forme è stata dipendente dalla scelta del solvente o miscele di solventi con cui si è condotta la sintesi. Successivamente, i tre sistemi cristallini multicomponenti sintetizzati sono stati investigati attraverso numerose tecniche di caratterizzazione, tra cui spettroscopia vibrazionale infrarossa (IR), spettroscopia Raman (R), diffrazione di raggi X da polveri (PXRD) e da cristallo singolo (SCXRD), risonanza magnetica nucleare allo stato solido (ssNMR) e analisi termiche (DSC e TGA). Queste analisi hanno permesso, in primo luogo, di distinguere le tre diverse forme cristalline e, in secondo luogo, di fornire informazioni più dettagliate sulla loro composizione, natura (sia essa salina o cocristallina) e struttura cristallina.