¿L'espressione della mioglobina in cellule tumorali umane previene l'insorgenza dell'ipossia, promuove il differenziamento cellulare e inibisce le metastasi¿

La scarsa ossigenazione è una caratteristica comune dei tumori solidi. Da una parte, la crescita deregolata delle cellule cancerose determina un maggiore consumo di ossigeno; dall'altra, la rete vascolare del tumore è caotica ed inefficiente, e non garantisce un'ossigenazione omogenea del tessuto. Sebbene numerose evidenze cliniche e sperimentali dimostrino che l'ipossia è inequivocabilmente associata ad una maggiore malignità tumorale, non è chiaro se l'ipossia sia causalmente coinvolta nella progressione tumorale o se sia un `effetto collaterale' della crescita neoplastica. L'obbiettivo di questo elaborato è di fornire una risposta a questa domanda. Utilizzando un approccio di trasferimento genico, abbiamo inserito all'interno di cellule tumorali umane il gene della mioglobina (Mb), il trasportatore di ossigeno citoplasmatico per eccellenza. Abbiamo così `spento' l'ipossia all'interno delle cellule tumorali ed abbiamo valutato le conseguenze di questa manipolazione in modelli murini di cancro. I nostri esperimenti in vitro hanno dimostrano che l'espressione della Mb non ha alterato le funzioni cellulari di base, ma ha permesso alle cellule tumorali di mantenere un metabolismo aerobico anche in condizioni di ipossia. Nei nostri modelli di tumorigenesi sperimentale, l'espressione della Mb ha determinato un rallentamento dell'impianto tumorale e una riduzione della crescita neoplastica. I tumori esprimenti Mb hanno mostrato assenza di ipossia, livelli minimi di Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α), una ridotta angiogenesi un maggior differenziamento cellulare. Anche l'invasione locale e le metastasi distali sono risultate notevolmente inibite. Questi effetti biologici sono stati ottenuti utilizzando la Mb wild- type ma non con forme mutate di Mb incapaci di legare ossigeno, dimostrando così che l'inibizione della crescita tumorale e delle metastasi dipendono da una migliore ossigenazione tumorale e non da altri effetti mediati dalla Mb. Questi risultati, presentati in questo elaborato, dimostrano che l'ipossia non è un epifenomeno ma bensì una componente fondamentale e necessaria che determina la progressione tumorale, identificando l'ipossia stessa come un potenziale bersaglio per nuovi approcci terapeutici.