Strategie fotofarmacologiche selettive per CD73 light-tergeting

This thesis work investigates new photopharmacology strategies for cancer immunotherapy. CD73 plays a significant role in cancer immunotherapy, it is involved in the hydrolytic cascade from extracellular ATP to adenosine, which is one of the most important immunosuppressive regulatory pathways in the tumour microenvironment. CD73 represents a promising therapeutic target to enhance anti-cancer immune responses due to its overexpression in various tumour types. Photopharmacology is a cutting-edge research approach with eminent clinical potential for regulating key phenomena by exploiting light’s ability at precise wavelengths for controlling biological system. Photons have low or negligible toxicity and consequently light is a useful tool showing not invasive and remote action, speed, and facile modulation. Therefore, photopharmacology can enhance the therapeutic selectivity of known pharmaceutically active substances by incorporating a photoswitchable group that renders the final substrates light-responsive ameliorating current therapies toward CD73. In this research thesis two design strategies using Azobenzenes (AB) as photoswitches will be explored. The former one relies on the introduction of a photoswitchable azobenzene unit in the benzothiadiazine scaffold of an already known family of not nucleotide CD73 inhibitors to control by light the azobenzene isomerization and potentially the overall therapeutic interaction in a reversible fashion toward CD73. The latter is based on the synthesis and characterization of a photo-phospholipid bearing an azobenzene unit to assembly liposome-based delivery systems for confering photoresponsiveness and light targeted release of CD73 inhibitors.

Questo lavoro di tesi indaga su nuove strategie fotofarmacologiche per l’immunoterapia contro il cancro. CD73 gioca un ruolo fondamentale, essendo coinvolto nella cascata idrolitica che trasforma ATP extracellulare in adenosina, una delle vie regolatorie immunosoppressive più importanti nel microambiente tumorale. CD73 rappresenta un promettente target terapeutico per potenziare le risposte immunitarie antitumorali data la sua sovraespressione in vari tipi di tumore. La fotofarmacologia è un approccio di ricerca all'avanguardia, con un eminente potenziale clinico per regolare fenomeni chiave, sfruttando la luce a specifiche lunghezze d'onda per controllare i sistemi biologici. I fotoni hanno bassa o trascurabile tossicità, di conseguenza la luce è uno strumento utile; mostra azione non invasiva e remota, velocità e facile modulazione. Pertanto, la fotofarmacologia può migliorare la selettività terapeutica delle sostanze farmaceuticamente attive conosciute incorporando un gruppo fotosensibile (fotoswitch) che rende i substrati finali sensibili alla luce, migliorando le terapie attuali verso CD73. In questa tesi di ricerca verranno esplorate due strategie sintetiche utilizzando azobenzeni (AB) come fotoswitch. La prima riguarda l’introduzione di un fotoswitch azobenzenico su di una benzotiadiazina, la quale fa parte di una nota famiglia di inibitori non nucleotidici, al fine di controllare tramite la luce l'isomerizzazione dell'azobenzene e potenzialmente l'interazione terapeutica complessiva in modo reversibile verso CD73. La seconda si basa sulla sintesi e caratterizzazione di un foto-fosfolipide contenente un azobenzene, per assemblare liposomi foto-responsivi. Questi liposomi permettono il trasporto e rilascio mirato di inibitori noti di CD73.