Chamelog k, descrittore cromatografico della camaleonicità molecolare, strumento essenziale nella progettazione dei farmaci bRo5

New drug discovery to combat oncological diseases is evolving toward a new chemical space called beyond-Rule-of-5 (bRo5) that includes compounds (macrocycles, cyclic peptides, and noncyclic compounds) characterized by high flexibility and structural complexity, limiting factors in absorption following oral administration. A relevant molecular feature for these structures is chameleonicity, the ability to adapt molecular properties to the environment through conformational changes mediated by intramolecular bonds. Indeed, chameleon behavior can allow simultaneous optimization of solubility and permeability and thus of adsorption. A previous work introduced Chamelog k, a chromatographic descriptor that rapidly measures the chameleonicity of a compound at neutral pH. In this thesis, Chamelog k is studied under different pH conditions to evaluate the possible differences between the chameleon behavior of molecules under ionization and neutral conditions. In addition, computational techniques of conformational analysis are also presented to structurally rationalize the possible chameleon behavior.

La scoperta di nuovi farmaci per combattere le patologie oncologiche sta evolvendo verso un nuovo spazio chimico chiamato beyond-Rule-of-5 (bRo5) che include composti (macrocicli, peptidi ciclici e composti non ciclici) caratterizzati da un’elevata flessibilità e complessità strutturale, fattori limitanti dell’assorbimento a seguito di somministrazione orale. Una caratteristica molecolare rilevante per queste strutture è la camaleonicità, ovvero la capacità di adattare le proprietà molecolari all’ambiente attraverso variazioni conformazionali mediate da legami intramolecolari. Un comportamento camaleontico può infatti permettere una contemporanea ottimizzazione di solubilità e permeabilità e quindi di assorbimento. In un precedente lavoro è stato introdotto il Chamelog k, descrittore cromatografico che misura rapidamente la capacità camaleontica di un composto a pH neutro. In questa tesi viene studiato il Chamelog k in condizioni di pH differenti, in maniera tale da valutare le possibili differenze tra il comportamento camaleontico delle molecole in condizioni di ionizzazione ed in condizioni di neutralità. Inoltre, tecniche computazionali di analisi conformazionale vengono anche presentate al fine di razionalizzare strutturalmente l’eventuale comportamento camaleontico.