Effetti di LBH589, inibitore delle deacetilasi di nuova generazione, nel tumore indifferenziato della tiroide: attività antineoplastica e meccanismi d'azione.

LBH589 è un potente inibitore delle deacetilasi di nuova generazione, il cui potere antitumorale è già stato dimostrato nei confronti di tumori ematologici e in alcuni tumori solidi. Nel presente studio ho valutato la sua attività anti-proliferativa e i relativi meccanismi d'azione in cellule di tumore indifferenziato della tiroide. Tre diverse linee di cellulari sono state trattate con dosi crescenti di LBH589; il primo risultato osservato è stato una riduzione della vitalità cellulare in modo dose-dipendente. I meccanismi d'azione responsabili dell'effetto anti-proliferativo sono l'induzione di apoptosi e l'arresto del ciclo cellulare. Come osservato per la vitalità cellulare, anche la capacità di LBH589 di indurre apoptosi nelle cellule tumorali è dose-dipendente, ed è evidente a partire dalla concentrazione di 25 nM. Inoltre, LBH589 ha un duplice effetto sulla progressione del ciclo cellulare; a basse concentrazioni (5-10 nM), si osserva il blocco in fase G1 mentre l'arresto in fase G2/M viene evidenziato con dosi superiori a 25 nM. L'arresto in G1 è il risultato di un'alterata espressione genica; in particolare, di un aumento dell'espressione di p21WAF1/CIP1 e di una diminuzione di quella della ciclina D, conseguenza entrambe di un aumentata acetilazione degli istoni. Oltre ad agire sull'acetilazione degli istoni, LBH589 induce acetilazione dell'α-tubulina; ne risulta un aumento della frazione di tubulina polimerizzata, con evidente inspessimento dei microtubuli, organizzazione in pacchetti paralleli e formazione di strutture circolari intorno al nucleo. Poiché la corretta polimerizzazione e la dinamica dei microtubuli sono essenziali per la divisione cellulare, queste alterazioni spiegano l'arresto in G2/M e la conseguente induzione di apoptosi. È infine interessante evidenziare come la concentrazione di 25 nM di LBH589, che è in grado di determinare una significativa induzione di apoptosi nelle cellule tumorali, sia potenzialmente raggiungibile nell'uomo, senza apparente tossicità. In conclusione, il presente studio dimostra che LBH589, agendo su diversi bersagli molecolari, è un agente antimitotico con potente attività antiproliferativa nei confronti di linee di tumore indifferenziato della tiroide, aprendo così la possibilità di un suo uso in vivo per la terapia di queste forme di tumori tiroidei spesso scarsamente responsivi alle terapie convenzionali.