Aspetti clinici e farmacologici dell'uso di Doravirina, nuovo farmaco anti-HIV, nella pratica clinica

Background: Doravirine is a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), it is approved in 2018 for use in antiretroviral naive HIV-infected patients (pts) as well as experienced pts. Doravirine has shown good efficacy, tolerability e and safety in clinical trials. Objectives: The aim of our study is the evaluation of the immune-virologic efficacy, tolerability and pharmacokinetic of the switch to DOR, evaluating clinical and laboratory data of the population involved during a follow-up period of 6 months. Methods: This study is an experimental, retrospective and non-randomized analysis, which included HIV-infected adult pts, who switched to an antiretroviral regimen containing DOR according to clinicians’ judgement. Pts were selected in the outpatient clinic of Infectious Diseases Department of Amedeo di Savoia Hospital in Turin with a follow-up (FU) of 24 weeks, with two timepoints, 4 and 24 week. Non-compartmental PK parameters were calculated and reported as ng/ml and expressed as geometric mean (CI95%). Concentrations were expressed as ng/ml. Pts characteristics were compared by Mann-Whitney, Wilcoxon and Kruskal-Wallis test and correlations by Spearman’s rank test. Results: A total of 85 pts were included, with a discontinuation rate of 7% at 24 weeks. The virologic efficacy of doravirine was confirmed at week 4 and 24 both in pts with undetectable and detectable viremia at baseline, respectively p=0.001 and p<0.001. CD4+, CD8+ lymphocyte cell count and ratio remained constant during FU. As far as concern tolerability assessment, two different subgroups were considered: in the group of pts previously exposed to protease inhibitors, no statistically relevant changes of lipid profile and creatine at the FU were observed; in the group of dyslipidemic pts at baseline, there was a significant reduction of total cholesterol at both timepoints (p=0.007 and p=0.0017) and triglycerides at weeks 24 (p=0.050). In a subgroup of 26 pts we performed pharmacokinetic analysis at 24 hours from drug intake. DOR plasma concentration resulted to be 567.9 (392.8-742.9) ng/mL, with a significative increase of plasma exposure in pts over 50 years old (p=0.040). Conclusions: Doravirine has demonstrated good efficacy and tolerability in experienced pts. We observed more benefits on the reduction of lipid profile in pts with dyslipidemia at baseline, without a clear hypolipidemic effect on the entire population. More data and extended follow-up are needed to better assess the long term immuno-virologic and metabolic impact in clinical practice. Key words: HIV/AIDS; Doravirine; Antiretrovirals; TDM; Switch-study.

Background: Doravirina (DOR) è un nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) approvato nel 2018 per il trattamento di pazienti con infezione da HIV naive alla terapia antiretrovirale e di pazienti con soppressione virologica stabile. Nei trial clinici doravirina ha mostrato buona efficacia, tollerabilità e sicurezza. Obiettivo: l’obiettivo dello studio è stato quello di valutare l’efficacia immuno-virologica, la tollerabilità e la farmacocinetica dello switch a DOR, correlandoli a dati clinici e laboratoristici della popolazione coinvolta. Metodi: Lo studio è un’analisi sperimentale, retrospettiva e non randomizzata, che ha incluso pazienti con infezione da HIV di età superiore ai 18 anni che hanno effettuato lo switch ad un regime antiretrovirale contenente DOR su giudizio del curante. I pazienti sono stati selezionati presso gli ambulatori del dipartimento di Malattie Infettive dell’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino e sono stati seguiti in follow-up (FU) per 24 settimane. Di essi sono stati presi in considerazione i dati clinici e laboratoristici disponibili al baseline e ai timepoint di 4 e 24 settimane. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati e riportati come ng/mL ed espresso come media geometrica (IC 95%). Le concentrazioni sono state espresse in ng/mL. le caratteristiche dei pazienti sono state comparate mediante i test di Mann-Whitney, Wilcoxon e Kruskal-Wallis e le correlazioni sono state studiate tramite il test per ranghi di Spearman. Risultati: È stato incluso un totale di 85 pazienti in terapia con doravirina, a 24 settimane il tasso di discontinuation è stato del 7%. L’efficacia virologica di doravirina è stata confermata alla week 4 e 24 nei pazienti già soppressi al baseline e in coloro che allo switch presentavano carica virale > 20 copie/mL, rispettivamente p=0.001 e p<0.001. I valori di CD4+, CD8+ e ratio si sono mantenuti costanti e non sono emerse differenze statisticamente significative al FU. Per la valutazione della tollerabilità si sono considerate due diverse sottopopolazioni: nei pazienti precedentemente esposti a inibitori di proteasi non sono emerse differenze statisticamente significative sul profilo lipidico e creatinina al FU; tra i pazienti dislipidemici al baseline ad entrambi i timepoint si è osservata una riduzione significativa di colesterolo totale (rispettivamente p=0.007 e p=0.0017) e dei trigliceridi a 24 settimane (p=0.050). In un sotto gruppo di 26 pazienti sono state condotte analisi di farmacocinetica a 24 ore dall’ultima assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica media è risultata di 567.9 (392.8-742.9) ng/mL, con un’evidenza significativa di maggiore esposizione plasmatica del farmaco nei pazienti con più di 50 anni (p=0.040). Conclusioni: Doravirina ha mostrato una buona efficacia virologica e tollerabilità nei pazienti experienced. Il beneficio sul profilo lipidico appare maggiore in coloro che hanno un quadro di dislipidemia al basale, senza un chiaro effetto ipolipemizzante nella popolazione totale. Una maggiore numerosità della popolazione in analisi e un follow-up temporale maggiore saranno necessari per meglio valutare l’impatto immuno-virologico e metabolico a lungo termine nella pratica clinica. Parole chiave: HIV/AIDS; Doravirina; Antiretrovirali; TDM; Switch-study.