Conseguenze della mutazione del gene WAS in relazione alla sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è un’immunodeficienza combinata recessiva rara legata al cromosoma X che comprende diversi sintomi più o meno significativi che si manifestano sin dall’infanzia e che conferiscono un aspetto clinico eterogeneo alla sindrome. La trombocitopenia, l’eczema e le infezioni ricorrenti dovute a immunodeficienza combinata sono i sintomi più caratteristici a cui frequentemente si aggiungono manifestazioni autoimmuni, i cui meccanismi patogenetici che ne inducono la comparsa non sono ancora stati chiaramente definiti. La sindrome è dovuta ad una mutazione del gene WAS che codifica per WASp, una proteina che possiede un ruolo come fattore di promozione della nucleazione trasducendo i segnali dei recettori cellulari nel riarrangiamento del citoscheletro di actina. Grazie a una intensa ricerca si sono scoperti i domini funzionali di WASp e i suoi partner interagenti, la maggior parte dei quali sono coinvolti anch’essi nel controllo della formazione dei filamenti di actina. La via di reclutamento di WASp nella sinapsi immunologica si basa su ZAP-70-SLP-76-Nck e, anche se il ruolo di WASp nella polimerizzazione dell’actina dei linfociti T è stato riportato in diversi studi, le informazioni riguardanti il suo coinvolgimento nei meccanismi di trasduzione del segnale mediata da TCR e nell'attivazione dei linfociti T sono ancora limitate. Inoltre, si è visto che i linfociti T carenti di WASp mostrano un difetto nella traslocazione nucleare di Erk, una MAPK attivata da Ras, e una diminuzione della mobilizzazione del calcio intracellulare che si traducono nella compromissione dell'attivazione dei fattori di trascrizione AP-1 e NFAT, con conseguente calo della produzione di citochine. La tipologia di mutazione del gene WAS e il grado di espressione di WASp determinano tre fenotipi distinti: il fenotipo più grave ovvero la sindrome di Wiskott-Aldrich classica in cui vi è assenza di espressione di WASp (WASp-), la variante XLT più lieve (caratterizzata solo da trombocitopenia/eczema lieve) in cui vi è espressione proteica residua (WASp+) e neutropenia legata all'X (XLN) anch’essa con espressione proteica residua (WASp+). L’opzione terapeutica più utilizzata è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) mentre altre alternative prevedono la terapia di supporto, la splenectomia e la terapia genica autologa con HSC, una valida opzione che ha il potenziale per diventare un'alternativa terapeutica standard. I corticosteroidi, con o senza ulteriori agenti immunosoppressori, sono i farmaci prevalentemente più utilizzati per il trattamento delle manifestazioni autoimmuni. Pertanto, l’ulteriore comprensione del ruolo di WASp nelle cellule del sistema immunitario potrà permettere il miglioramento delle conoscenze sull’eziologia e il trattamento della sindrome di Wiskott-Aldrich.